Больше чем у 12 000 американцев есть АЛЬС, также известный как болезнь Лу Герига, и примерно 5-10 процентов из них унаследовали генетическую мутацию от родителя. Эти случаи семейного АЛЬСА часто вызываются мутациями в гене, который кодирует для SOD1, важный фермент, расположенный в митохондриях нейрона, энергопроизводящих структурах клетки.
Эта мутация вызывает смерть мотонейронов, которые управляют мышцами пациента, приводящими к прогрессирующему параличу.«Приблизительно 90 процентов энергии в мозгу произведены митохондриями», сказал Цзу-Хан Шэн, доктор философии, ученый NINDS и ведущий автор исследования. «Если митохондрии не здоровы, они производят энергию менее эффективно; они могут также выпустить вредные химикаты, названные реактивными кислородными разновидностями тот некроз клеток причины.
Как следствие митохондриальное повреждение может вызвать нейродегенерацию».В здоровых нейронах контейнеры хранения, названные последним endosomes, собирают поврежденные митохондрии и различные разрушительные химикаты. Моторный белок, названный dynein тогда, транспортирует endosomes в структуры, названные лизосомами, которые используют химикаты, чтобы сломать endosomes. Команда доктора Шэна обнаружила, что этот решающий процесс дефектный в нервных клетках с мутациями SOD1, потому что мутант, которого SOD1 вмешивается в критическую молекулу, названную, хватая, который зацепляет эндонекоторых за моторный белок dynein.
«Snapin функционирует как адаптер, чтобы связать dynein белок с эндонекоторыми для транспорта», сказал доктор Шэн. «Если Вы заблокируете функцию обрыва, эндонекоторые застрянут, и лизосомы потеряют свою способность раздробить поврежденные митохондрии».Доктор Шэн и его коллеги провели их эксперименты у мышей, спроектированных, чтобы иметь мутацию АЛЬСА в их генах SOD1.
Используя оптические и электронные микроскопы, co-first автора исследования, Юсян Се, доктор философии, наблюдал наращивание поврежденных митохондрий в моторных нервных волокнах животных мутанта. Это накопление присутствовало даже на ранних стадиях болезни, прежде чем откровенные признаки появились.«Мутант, мыши SOD1 – лучше всего изученные модели, которые мы имеем для АЛЬСА», сказал доктор Шэн. «Эффекты очень похожи на признаки, найденные в человеческих пациентах».Snapin прилагает dynein к endosomes через часть белка, названного цепью промежуточного звена dynein (DIC).
В мотонейронах спинного мозга от затронутых мышей команда доктора Шэна нашла, что измененный SOD1 связывает с DIC и препятствует тому, чтобы обрыв делал так. Увеличение объема обрыва в этих нейронах во время ранней, бессимптомной стадии болезни исправило проблему и уменьшило наращивание дефектных митохондрий. Это помогло мотонейронам выжить дольше и немного увеличило продолжительность жизни животных.
Это также замедлило потерю моторной координации, которая ухудшается у животных с мутацией SOD1, поскольку мотонейроны умирают.«Мы обеспечиваем новую механистическую связь, которая объясняет, почему мутант, SOD1 ослабляет эндонекоторый транспорт», сказал доктор Шэн. «Это может обеспечить клеточную цель будущего развития ранних терапевтических вмешательств, когда мотонейроны могут все еще быть salvageable».
Исследование доктора Шэна было первым в области исследования АЛЬСА, чтобы исследовать эндонекоторый транспорт в культурных мотонейронах, взятых из взрослых моделей мышей, а не от эмбрионов мыши. Другой первый автор исследования, Бин Чжоу, доктор философии, предпринял эти технически сложные инновации, потому что взрослые мотонейроны – намного лучшая модель для изучения болезней как АЛЬС, в котором признаки развиваются во взрослой жизни.
«При помощи взрослых мотонейронов из моделей мышей мы нашли этот транспортный дефект», сказал доктор Шэн. «Эта модель может быть полезна не только для изучения АЛЬСА, но также и других болезней взрослого начала та нейродегенерация причины».