Мышечная дистрофия Дюшенна – это быстро прогрессирующее заболевание, которое вызывает мышечную слабость и атрофию всего тела из-за дефицита белка, называемого дистрофином. Исследователи из Университета Миссури, Национального центра развития трансляционных наук, Вашингтонского университета и Solid Biosciences, LLC разработали новый подход к переносу генов, в котором используется аденоассоциированный вирусный вектор для доставки модифицированного гена дистрофина в мышцы, восстанавливая мышцы. сила в модели мыши, которая близко имитирует серьезные дефекты, наблюдаемые у пациентов. Исследование появится 27 июля в журнале Molecular Therapy – Methods & Клиническое развитие.
"Мышечная дистрофия Дюшенна – это смертельное заболевание, приводящее к истощению мышц, при котором мальчики в подростковом возрасте прикованы к инвалидной коляске," говорит старший автор Дуншенг Дуань, медицинский исследователь из Университета Миссури. "Мы считаем, что данные, представленные в нашем исследовании, предоставляют убедительные доклинические доказательства в поддержку оценки переноса гена микродистрофина аденоассоциированного вируса (AAV) у пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна."
Целью генной терапии мышечной дистрофии Дюшенна является восстановление функциональной версии белка дистрофина, который обеспечивает стабильность мышечным клеткам во время сокращения и имеет важное значение для здоровья мышц. В настоящее время не существует лекарства от этой болезни, и лечение большинства пациентов направлено на контроль симптомов и максимальное улучшение качества жизни. AAV является привлекательным средством для переноса генов, поскольку определенные типы вируса способны доставлять гены к мышцам тела и продемонстрировали клинический потенциал в лечении других наследственных заболеваний, таких как мышечная атрофия позвоночника.
Из-за ограниченной способности упаковки AAV исследователи разработали миниатюрные версии гена дистрофина, состоящего из критических последовательностей ДНК для восстановления мышечной функции. Доставка этих микродистрофиновых векторов AAV значительно облегчает мышечное заболевание на животных моделях мышечной дистрофии Дюшенна. Но эти более ранние версии векторов AAV ограничены, потому что в них отсутствует nNOS-связывающий домен, который облегчает перфузию крови во время сокращения мышц.
Чтобы преодолеть это ограничение, Дуан и его команда из Университета Миссури и Джеффри Чемберлен, исследователь мышечной дистрофии, и его команда из Вашингтонского университета совместно разработали новый вектор микродистрофина AAV, содержащий критический домен связывания nNOS. Кроме того, этот вектор содержит новую регуляторную кассету, разработанную Стивеном Хаушкой, которая управляет экспрессией гена дистрофина, в частности, в мышечных клетках.
Чтобы продемонстрировать потенциальную клиническую применимость этого подхода, Дуан и его команда протестировали новый вектор на недавно разработанной модели мыши, которая имитирует мышечную дистрофию Дюшенна. Через пятнадцать недель после инъекции AAV исследователи обнаружили высокие уровни белка микродистрофина во всех скелетных мышцах у всех 10 обработанных мышей. Терапия микродистрофином значительно уменьшила рубцевание, затвердение и воспаление мышц. Более того, исследование ex vivo и in vivo двух разных мышц ног показало, что микродистрофин нормализует силу скелетных мышц. Однако ограничения мышей, использованных в исследовании, не позволили исследователям должным образом оценить терапевтическое воздействие на функцию сердца.
"Еще многое предстоит узнать о гене дистрофина, белке дистрофина, механизмах мышечной дистрофии Дюшенна и векторах переноса генов," Дуан говорит. "Будущие исследования, надеюсь, позволят нам разработать более эффективную терапию для лечения мышечной дистрофии Дюшенна в ближайшие годы."