Мышечная дистрофия Duchenne или DMD, вызвана мутациями в гене, который кодирует dystrophin, который играет роль в стабилизации мембраны мышечных волокон. Без достаточных количеств белка мышечные волокна особенно восприимчивы к травме во время сокращения. Со временем мышца ухудшается, и мышечные волокна медленно заменяются тканью шрама и жиром. Много различных типов мутаций могут привести к DMD, некоторые из которых останавливают dystrophin выработку в целом и других, которые приводят к белку, который обычно не функционирует.
В 2009 команда во главе с Кевином Флэнигэном, Мэриленд, научный руководитель в Центре Генотерапии в Детском Общенациональном, опубликовала два исследования, описывающие пациентов, генетическая мутация которых была расположена в экзоне 1, в начале гена. Эта мутация должна была сделать естественное производство из функционирования dystrophin невозможным, приведя к тяжелой болезни. Однако у пациентов были только минимальные признаки, и родственники, несущие те же самые мутации, были опознаны, кто шел хорошо в их 70-е. Биопсии мышц показали, что, несмотря на генетические мутации, пациенты производили существенное количество небольшого меньшего все же функционирование dystrophin.
В исследованиях 2009 года группа доктора Флэнигэна продемонстрировала, что перевод этого dystrophin не начался в экзоне 1, как обычно, но вместо этого начался позже в гене в экзоне 6, хотя механизм, управляющий этим дополнительным переводом, остался неизвестным.В их последнем исследовании команда доктора Флэнигэна нашла объяснение. Чтобы использовать строящие белок инструкции, которые они несут, экзоны сначала расшифрованы в заключительный генетический проект, названный РНК посыльного. При нормальных условиях РНК посыльного отмечена в ее самом начале специальной молекулярной кепкой, которая очень важна для пополнения рибосом, клеточные структуры, ответственные за перевод гена в белок.
Большинство случаев DMD происходит из-за мутаций, которые прерывают переводную деятельность рибосом.В объяснении слабо выраженных симптомов, замеченных во многих пациентах с мутациями в первых экзонах dystrophin гена – включая группу пациентов, они сначала описали в 2009 – исследователи теперь продемонстрировали, что dystrophin может быть произведен дополнительным клеточным механизмом, в котором не требуется покров РНК посыльного. Этот недавно описанный механизм использует внутреннее место входа рибосомы или ЯРОСТИ, найденные в экзоне 5 в dystrophin гене, позволяя инициирование перевода белка в экзоне 6, который может тогда продолжиться нормальным способом вдоль остальной части гена.
«Этот дополнительный переводный элемент контроля закодирован в самом dystrophin гене в области гена, который высоко сохранила эволюция», сказал доктор Флэнигэн. «Это предполагает, что dystrophin белок, который следует из его активации, играет важное, но на данный момент неизвестная роль в функции клетки – возможно, когда мышца находится в условиях стресса клетки, одного из условий, при которых, как правило, активируются элементы ЯРОСТЕЙ».Хотя клинические испытания в настоящее время исследуют наркотики, чтобы рассматривать более общие генные мутации, найденные посреди dystrophin гена, никакие текущие методы лечения определенно не направлены приблизительно к 6 процентам пациентов с мутациями, затрагивающими первые четыре экзона.
Хотя у многих из этих пациентов есть относительно легкая болезнь, у многих других есть намного более серьезные признаки. Если ученые могли бы выяснить способ активировать ЯРОСТИ в тех пациентах, они могут быть в состоянии произвести достаточно dystrophin, чтобы уменьшить вырождение мышц, сказал доктор Флэнигэн.Чтобы изучить ту возможность, его команда развивает разные подходы, чтобы вызвать ЯРОСТИ, используя новую модель мыши DMD, которую они разработали. Один из этих подходов, названных пропускающим экзоном, основан на удалении экзона рано в гене, чтобы подражать активирующим ЯРОСТИ мутациям, найденным в минимально затронутых пациентах.
«Вместо того, чтобы предназначать это как персонализированную терапию, мы развиваем это как инструмент, который мог использоваться для всех пациентов, питающих мутацию в первых нескольких экзонах dystrophin», сказал Николас Вейн, доктор философии, ведущий автор нового исследования и постдокторский ученый в Центре Генотерапии в Детском Общенациональном. «Используя этот подход, мы уже показали, что в состоянии восстановить бегущую способность в нашей новой модели мыши DMD. Мы надеемся перевести это на клинические испытания в пациентах DMD в будущем».