Это парадоксальное государство – сродни выяснению, как провести красно-зеленый транспортный сигнал – с тех пор подверглось исследованию лабораториями во всем мире. Что постулировалось, который регионы контроля (или покровители) некоторых генов, особенно очень важные для развития во время недифференцированного государства, останьтесь «сбалансированными» для пластичности, общаясь и с активируя и с репрессивных гистонов, государственные биологи называют «bivalency».Исследование исследователей в Институте Stowers Медицинского Исследования теперь пересматривает то понятие.
В прогрессе этой недели выпуск онлайн журнала Nature Structural и Molecular Biology, команды во главе со Следователем Али Шилэтифардом, доктором философии, определяет комплекс белка, который осуществляет отметку гистона активации определенно в «сбалансированных» генах в клетках эмбриональной основы (ES) мыши, но сообщает, что ее потеря имеет мало эффекта на активацию генов развития во время дифференцирования. Это предполагает, что есть больше, чтобы узнать об интерпретации образцов модификации гистона в эмбриональном и даже раковых клетках.«Было много волнения по идее, что покровители отрегулированных генов развития показывают обоих остановка и идут сигналы», объясняет Шилэтифард. «Та работа поддерживает идею, что модификации гистона могли составить кодекс, который регулирует экспрессию гена. Однако мы утверждали, что кодекс не абсолютный и контекстно-зависимый».
У Shilatifard есть исторический интерес к регуляции генов, управляющей развитием и раком. В 2001 его лаборатория была первой, чтобы характеризовать комплекс белков дрожжей под названием КОМПАС, который ферментативным образом гистоны метилатов способом, который одобряет экспрессию гена.
Позже, он обнаружил, что у млекопитающих есть шесть двойников КОМПАСА – два белка НАБОРА (1 А и 1B) и четыре MLL (Лейкемия Смешанного Происхождения) белки, последний, так названный, потому что они – мутант при некоторых лейкемиях. Группа с тех пор сосредоточилась на понимании функциональных различий среди КОМПАСА methylases. Роль мыши Mll2 в установлении bivalency была темой последнего исследования.
Понимание результатов статьи требует краткой краткой информации, определяющей три потенциала methylation государства гистона H3. Если 4-я аминокислота, лизин (K), показывает три группы метила (определял H3K4me3), то эта отметка – признак активной транскрипции из той области хромосомы. Если 27-й остаток гистона, H3 (также лизин) является trimethylated (H3K27me3), эта отметка, связан с глушением той области хромосомы.
Но если и гистон, остатки H3 отмечены methylation (H3K4me3 и отметки H3K27me3), тот ген, считают сбалансированным для активации в недифференцированном государстве клетки.Команда уже знала, что комплекс фермента под названием PRC2 осуществил репрессивную отметку H3K27me3. Чтобы определить, какой член семьи КОМПАСА вовлечен в этот процесс, группа генетически устранила все возможности и придумала Mll2 как ответственный фактор. Mll2-несовершенные клетки действительно показывают потерю H3K4me3, нисколько гены, но в покровителях отрегулированных генов развития, таких как гены Hox.
Открытие прибыло, когда исследователи оценили поведения Mll2-несовершенных эмбриональных стволовых клеток мыши. Во-первых, клетки продолжали показывать собственность определения стволовой клетки, способность «самовозобновить», означая, что гены, которые разрешают многосторонность стволовой клетки, были безмятежны потерей Mll2. Но замечательно, когда культивированный с фактором, который вызывает их созревание, Mll2-несовершенная мышь, которую клетки ES не показали очевидным отклонениям в экспрессии гена.
На самом деле выражение самых генов Hox, которые обычно показывают дуальные отметки гистона, было так же своевременно в Mll2-несовершенных клетках, как это было в клетках немутанта.«Это означает, что Mll2-несовершенная мышь, клетки ES, которые получают сигнал дифференцирования, могут все еще активировать гены, требуемые для созревания, даже при том, что они потеряли отметку H3K4me3 на дуальных регионах,» говорит Дечин Ху, доктор философии, постдокторант, который привел исследование. «Эта работа прокладывает путь к пониманию, что реальная функция bivalency находится в плюрипотентных клетках и развитии».Результаты исследования также потенциально влияют на oncogenesis, поскольку начинающие опухоль «стволовые клетки рака» показывают дуальные отметки гистона в некоторых генах. «Стволовые клетки рака стойкие к химиотерапии, делая их трудными уничтожить», говорит Ху. «Наша работа могла пролить свет на то, как стволовые клетки рака формируют опухоль или предлагают способ закрыть эти гены».
Другими участниками Stowers из лаборатории Shilatifard был Александр С. Гаррасс, Синь Гао, Марк А Морган, доктор философии, Малкольм Кук, и Эдвин Р Смит, доктор философии.Финансирование для исследования прибыло из Института Stowers Медицинского Исследования и Национального Онкологического института Соединенных Штатов.