Команда исследователей из Гарвардской медицинской школы, Бригама и женской больницы, Socios En Salud, Института Броуда в Гарварде и Массачусетском технологическом институте сообщила, что они определили самый крупный генетический фактор роста, известный на сегодняшний день.
Результаты, опубликованные 13 мая в журнале Nature, основаны на анализе образцов этнически разнообразных перуанцев, населения, которое, как известно, имеет самый низкий рост в мире.
Команда определила ранее неизвестный популяционно-специфический вариант гена FBN1 (E1297G). Вариант, встречающийся исключительно у индейцев индейского происхождения, обнаружил поразительную связь с более низким ростом.
Каждая копия гена была связана в среднем с 2.2 см (около 0.8 дюймов) уменьшение высоты. Люди, у которых есть две копии или два аллеля варианта гена, в среднем имели 4.4 см (1.7 дюймов) короче ростом. Эффект на порядок больше, чем эффекты, которые ранее идентифицированные варианты генов оказывают на рост человека – в диапазоне 1 миллиметр (0.04 дюйма).
"Это исследование наглядно подчеркивает преимущества изучения различных популяций и наличия разнообразной всемирной стратегии для понимания генома человека," сказал старший автор исследования Сумья Райчаудхури, профессор медицины и биомедицинской информатики в HMS, директор Центра наук о данных в Бригаме и женской больнице, а также член института в Институте Броуда. "Мы узнали новое о том, как работают сложные генетические признаки. Наши результаты имеют значение для важных заболеваний, связанных с FBN1, о которых мы не могли бы узнать, не глядя на эту популяцию."
Многоинституциональный международный исследовательский проект объединил вычислительных биологов, эпидемиологов, медицинских работников, дерматологов и экспертов по различным генетическим и инфекционным заболеваниям с использованием различных геномных, вычислительных методов и методов визуализации.
Результаты их сотрудничества проливают новый свет на генетику роста, ключевую модельную систему для изучения сложных, многогенных систем, которые имеют решающее значение для понимания благополучия и болезней.
Давно известно, что широкий спектр мутаций в гене FBN1 вызывает синдром Марфана, наследственное заболевание соединительной ткани, характеризующееся гипермобильностью суставов, большим ростом по сравнению с другими членами семьи и, в некоторых случаях, сердечно-сосудистыми проблемами.
Однако вновь выявленный вариант не связан с заболеванием.
"Одним из важных выводов этого исследования является то, как генетические варианты одного и того же гена могут иметь очень разные эффекты," сказал ведущий автор Самира Асгари, научный сотрудник HMS в области медицины в Brigham and Women’s. "Раньше, если бы вы спросили генетика, что будет делать вариант в этом гене, он, вероятно, ответит, что вызывает заболевание. Но это не то, что мы нашли."
Напротив, на основании проведенного исследователями анализа распределения варианта E1297G в перуанской популяции и среди более широкого индейского населения, этот вариант может фактически дать эволюционное преимущество, заявили исследователи, потому что, по-видимому, он был выбран для эволюция.
Исследование показало, что новый вариант заметно чаще встречается в прибрежных перуанских популяциях, чем в популяциях из Анд или Амазонки, что предполагает, что низкий рост может быть результатом адаптации к факторам, связанным с прибрежной средой в Перу, исследователи сказал.
Эти результаты, основанные на одном из немногих исследований генетики коренных американцев, подчеркивают важность включения разнообразных популяций в биомедицинские исследования.
"Очень важно включать недопредставленные популяции, особенно в исследования такого рода, которые служат моделями функционирования других многогенных и сложных признаков," сказала Меган Мюррей, профессор глобального здравоохранения Ронды Страйкер и Уильяма Джонстона в HMS и старший автор исследования. "Если кого-то оставить в стороне, значит, мы можем упустить важную часть картины, которую пытаемся увидеть. И те, кто не участвует, вряд ли смогут воспользоваться преимуществами такого рода исследований."
Рост – это сложный генетический признак, который легко измерить, и он представляет собой важную модельную систему для понимания того, как работают сложные генетические системы.
Исследователи отметили, что метаанализ генетических исследований роста, проведенных среди преимущественно европейских популяций, включает более 700 000 человек. Это исследование выявило около 4000 различных генетических вариаций, которые, как известно, влияют на рост человека. Большинство таких вариантов могут сделать рост человека менее чем на один миллиметр выше или короче для каждой копии варианта, который есть у человека.
"Для сравнения, этот вариант, который мы нашли, имеет 2.Эффект 2 см на аллель," Асгари сказал. "Это огромно для варианта высоты."
Новый вариант не присутствовал ни в одном из крупных генетических исследований, проведенных с большинством европейских популяций.
Геномы, проанализированные командой в Перу, сильно отличаются от геномов, проанализированных в Европе или Северной Америке. Согласно предыдущим исследованиям, около 80 процентов генов среднего перуанца происходят от их коренных американцев.
До сих пор перуанцы не участвовали ни в каких геномных исследованиях роста. изучая небольшую популяцию, которую ранее игнорировали, исследователи определили аллель, который оказывал большее влияние на рост, чем все другие варианты.
"Просто собирать и накапливать данные – это не ответ," Райчаудхури сказал. "Если вы не смотрите на разные группы населения, вы пропустите действительно важные вещи."
Вариант E1297G присутствует в геномах 5 процентов населения Перу, но он встречается в геномах менее 1 процента людей коренных американцев происхождения из Мексики. Вариант полностью отсутствует в геноме людей европейского происхождения.
"Мы проводим исследования среди популяций, которых обычно нет на карте," Райчаудхури сказал. "Этот относительно небольшой проект является крупнейшим генетическим исследованием, проведенным в Перу на данный момент."
Новое исследование выросло из серии проектов под руководством исследователей HMS в Перу, включая долгосрочное сотрудничество между Мюрреем и его коллегами с неправительственной организацией по оказанию медицинских услуг Socios En Salud, перуанской дочерней организацией Partners In Health.
Работа Мюррея в Перу сосредоточена вокруг эпидемиологии и генетики туберкулеза. Ее сотрудничество с командой Райчаудхури включает в себя предыдущее исследование, опубликованное в Nature Communications в прошлом году, в котором анализировалось, как генетика конкретного человека влияет на его шансы заразиться или заболеть туберкулезом, и идентифицирован ген, связанный с прогрессированием туберкулеза.
После завершения этого проекта Райчаудхури и Асгари увидели возможность изучить, что перуанский геном может рассказать о росте. Когда их первоначальная работа показала, что существует связь с Марфаном, другие коллеги предложили им поискать кожные аномалии, характерные для вариантов FBN1. Команда росла, поскольку в нее вошли Эстер Фриман, доцент дерматологии HMS, дерматолог и эпидемиолог из Массачусетской больницы общего профиля. Работая в Лиме, команда выследила гомозиготных людей, чтобы проанализировать их кожу, и обнаружила, что это соответствует тому, что можно было бы ожидать от этой генетической аномалии.
По словам исследователей, все эти разнообразные навыки имели решающее значение для процесса открытия, которое позволило исследователям подготовить эту статью.
"Если вы хотите заниматься действительно крутой наукой, вам нужно выйти из своего угла и сотрудничать," Асгари сказал.