«Наши результаты обеспечивают проблеск надежды для лечения этого душераздирающего заболевания», сказала Мишель Монхе, Доктор медицины, доктор философии, доцент невралгии и неврологических наук, Медицинской школы Стэнфордского университета, Калифорния, ведущего автора исследования и специалиста в DIPG. «Забота о пациентах DIPG заставляет меня находить новые способы рассматривать их».DIPG, как правило, нападает на детей 4 – 9 лет возраста.
Дети прогрессивно теряют мускульный контроль, поскольку опухоль быстро нападает на мост, регион глубоко в мозгу, который соединяет мозг со спинным мозгом, и трудное достигнуть и хирургическим путем удалить. Несмотря на лучевую терапию, дети обычно выживают в течение приблизительно девяти месяцев, и меньше чем 1 процент выживает дольше, чем пять лет.Шесть лет назад доктор Монхе начал создавать и разделять клеточные культуры камер пациентов DIPG, которые могли быть изучены в лабораториях. В этом исследовании она и ее коллеги использовали клеточные культуры, собранные от 16 пациентов в Соединенных Штатах и Европе, чтобы искать наркотики, которые могли убить или остановить рост клеток DIPG.
Выполняя эксперименты в чашках Петри и с мышами, они нашли, что panobinostat, препарат, разработанный, чтобы изменить способ, которым клетки регулируют гены, может быть эффективным при запрещении роста DIPG и распространении коэффициентов выживаемости.«Это поразительно. Только за шесть лет ученые пошли от знания фактически ничего об этой опухоли к пониманию ее основной генетики и нахождению потенциальной терапии», сказала Джейн Фаунтин, доктор философии, директор программы, в Национальном Институте Неврологических расстройств и Удара (NINDS), части NIH. «Это исследование воплощает совместную медицину на работе.
Это взяло специальную команду международных ученых, работающих с пациентами, семьями и фондами, чтобы добраться до этого пункта».Ученые begain их работа, выполняя эксперименты показа высокой пропускной способности, продвинутый метод для того, чтобы быстро искать эффективные комплексы. Показ одновременно проверил 83 известных или потенциальных лекарства от рака на каждой из клеточных линий DIPG.
Они нашли, что наркотики, названные деацетилазой гистона (HDAC) ингибиторы последовательно, замедляли рост DIPG. Несколько из этих наркотиков блокируют деацетилазы гистона, группу ферментов, которые регулируют гены, удаляя химические признаки, названные группами ацетила, от белков гистона.
Ученые видели подобные результаты, когда они генетически заблокировали отдельные деацетилазы гистона в клетках DIPG.Ученые также проанализировали гены каждой клеточной линии. После рассмотрения генетических и показывающих данных они решили сосредоточиться на panobinostat, препарат, разработанный, чтобы заблокировать многократные типы деацетилаз гистона. В чашках Петри они показали, что panobinostat затормозил рост 12 из 16 клеточных линий DIPG.
Когда ученые поместили клетки DIPG в область моста мышей, они нашли, что системные инъекции panobinostat затормозили рост DIPG и расширили выживание.«Все дороги приводят к гистонам», сказал доктор Монхе. «Наши результаты поддерживают идею, что модификации гистона – ключи к пониманию и рассмотрению DIPG».Расположенный в ядре клетки, гистоны – комплексы белка, которые действуют как генетическая рана шпулек с генами на хромосомах. Ферменты, включая деацетилазы гистона, влияют, как хромосомы вьются вокруг гистонов, добавляя или удаляя химические признаки.
В свою очередь маркировка косвенно, или эпигенетическим образом, управляет, будет ли ген на хромосоме использоваться или выражаться в той клетке.Ученые показали, что panobistat может быть эффективным при лечении множества опухолей DIPG.
Приблизительно у 80 процентов опухолей DIPG есть определенная мутация в гене гистона. Эта мутация, названная H3K27M, блокирует способность фермента, названного methyltransferase от добавления химического признака, названного группой метила, к гистону. Хотя мутация H3K27M разрушает различную химическую систему маркировки, ученые показали, что panobinostat замедлил рост линии клеток, у которых была мутация.
Panobinostat также замедлил рост клеток DIPG, у которых нет той мутации.Наконец ученые показали, что panobinostat может работать в сочетании с другим лечением.
Изучая клетки H3K27M, которые развивали сопротивление panobinostat со временем, они показали, что GSKJ4, препарат, который блокирует удаление групп метила от гистонов, замедленного роста опухоли. Объединение panobistat и GSKJ4, казалось, замедлили рост далее, предложение, чтобы два комплекса работали синергетически.«Это может быть первым шагом к окончательному улучшению прогноза этой на вид неизлечимой болезни», сказал доктор Монхе.
Доктор Монхе, вместе с Национальным поддержанным онкологическим институтом Педиатрическим Консорциумом Опухоли головного мозга и Novartis, планирует провести клинические экспертизы, чтобы проверить безопасность и эффективность panobinostat для детей с DIPG.