Феохромоцитомы и параганглиомы – редкие заболевания с уровнем 3 – 8 случаев на миллион жителей. Несмотря на этот низкий уровень, они представляют парадигму при наследственном раке, потому что они – опухоли с самой высокой наследственной склонностью: приблизительно 50% пациентов наследуют и/или передают восприимчивость к заболеванию этим раком.До настоящего времени исследователи определили 11 главных генов, мутации которых ответственны за феохромоцитомы и параганглиомы.
Из них, 6 вовлечены в клеточный метаболизм и более определенно, Цикл Кребса, который является оборудованием, используемым клетками, чтобы сжечь кислород и получить энергию, требуемую для клеточной работы.КЛЕТОЧНЫЙ МЕТАБОЛИЗМ И РАКИсследователи упорядочили целый exome – часть генома, который производит белки – одной из опухолей в пациенте со множественными злокачественными феохромоцитомами и параганглиомами; эта опухоль не показала мутаций ни в одном из этих 11 генов, связанных с генетической восприимчивостью к заболеванию болезнью.
Анализ и фильтрация этих почти 80 000 вариантов, найденных в образце, позволили идентификацию мутации в гене MDH2, связь которого с этим типом рака не была описана прежде. Кроме того, «подтвердило присутствие мутации в родственниках первой степени, один из которых был впоследствии диагностирован болезнь, наследственную природу этого генетического изменения», объясняет Кэскон.Новое открытие подтверждает отношения между метаболизмом и развитием этого типа опухоли. Мутации в генах Цикла Кребса в пациентах с этими опухолями вызывают метаболическое изменение, которое приводит к накоплению определенных метаболитов.
Эти метаболиты, известные как oncometabolites, дают начало эпигенетическим изменениям в геноме, которые вызывают глобальные изменения экспрессии гена и, как следствие, появление опухолей.УЛУЧШЕННЫЙ ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ДИАГНОЗ
Феохромоцитомы и параганглиомы – обычно доброкачественные опухоли, хотя приблизительно 10-25% пациентов развивают метастаз. Дело обстоит так пациентов с мутациями в генах Цикла Кребса, в которых вероятность метастаза увеличивается максимум на 50%.Поэтому «генетический диагноз этих пациентов очень важен.
Идентификация нового гена не только повысит этот диагноз предшествующее заболевание болезнью, но также поможет опознать пациентов, которые, более вероятно, будут развивать метастаз», объясняет Кэскон.Заключения исследования предлагают, чтобы усилия были нацелены на поиск новых метаболических отклонений в пациентах с этими опухолями. «Прямо сейчас мы сотрудничаем с европейским консорциумом ENS@AT для исследования надпочечных опухолей, чтобы продолжить исследовать роль MDH2 при болезни.
Только таким образом, вследствие того, что это редкие заболевания, будем мы быть в состоянии получить значительное количество пациентов, которым мы можем перевести результаты», объясняют ученые.