Рак ободочной и прямой кишки – вторая главная причина смерти от рака в развитых странах, составляя почти 700 000 смертельных случаев во всем мире каждый год. «Режимы лечения для прогрессирующего рака ободочной и прямой кишки включают химиотерапии комбинации, которые токсичны и в основном неэффективны, все же остались основой терапии за прошлое десятилетие», говорит главный автор исследования Скотт Лоу Мемориала Слоан Онкологический центр Кеттеринга.До 90% колоректальных опухолей содержат мутации инактивирования в гене-супрессоре опухоли, названном аденоматозным полипозом coli (Apc). Хотя эти мутации, как думают, начинают рак ободочной и прямой кишки, не было ясно, играет ли деактивация Apc также роль в росте опухоли и выживании, как только рак уже развивался.«Мы хотели знать, будет ли исправления разрушения Apc при установленных раковых образованиях достаточно, чтобы остановить рост опухоли и вызвать регресс», говорит первый автор Лукас Доу Вейла Корнелла Медицинский Колледж.
Этот вопрос был сложен, чтобы обратиться экспериментально, потому что попытки вернуть функцию потерянным или видоизмененным генам в раковых клетках часто вызывают избыточную активность гена, вызывая другие проблемы в нормальных клетках.Чтобы преодолеть эту проблему, Лоу и его команда привыкли генетическую технику для точно, и обратимо разрушьте деятельность Apc в новой модели мыши рака ободочной и прямой кишки. В то время как подавляющее большинство существующих моделей животных рака ободочной и прямой кишки заболевает опухолями, прежде всего, в тонкой кишке, новая модель животных также заболела опухолями в двоеточии, подобном пациентам.
В соответствии с предыдущими результатами, подавление Apc у животных активировало Wnt сигнальный путь, который, как известно, управляет пролиферацией клеток, миграцией и выживанием.Когда Apc был повторно активирован, передача сигналов Wnt возвратилась к нормальным уровням, опухолевые клетки прекратили распространяться, и клетки кишечника возвратили нормальную функцию.
Опухоли возвратились и исчезли или повторно интегрировали в нормальную ткань в течение 2 недель, и не было никаких признаков рецидива рака за 6-месячный последующий период. Кроме того, этот подход был эффективным при рассмотрении мышей со злокачественными опухолями рака ободочной и прямой кишки, содержащими Kras и p53 мутации, которые найдены в приблизительно половине колоректальных опухолей в людях.
Хотя оживление Apc вряд ли будет относиться к другим типам рака, общий экспериментальный подход мог иметь широкие последствия. «Понятие идентификации определенных для опухоли ведущих мутаций является главным центром многих лабораторий во всем мире», говорит Доу. «Если мы можем определить, какие типы мутаций и изменений – критические события, стимулирующие рост опухоли, мы будем лучше снабжены, чтобы определить наиболее соответствующее лечение для отдельных раковых образований».Для их собственной части Лоу и его команда затем исследуют последствия оживления Apc в опухолях, которые выходят за рамки местного вторжения, чтобы произвести отдаленные метастазы. Они также продолжат заниматься расследованиями, почему Apc настолько эффективный при подавлении роста опухоли двоеточия, с целью одного дня, подражая этому эффекту с медикаментозным лечением.
«Это в настоящее время невозможно непосредственно восстановить функцию Apc в пациентах с раком ободочной и прямой кишки, и прошлые данные свидетельствуют, что полностью блокирование передачи сигналов Wnt, вероятно, было бы сильно токсично к нормальным клеткам кишечника», говорит Лоу. «Однако наши результаты предполагают, что маленькие молекулы нацелились на модуляцию, но не блокирование, путь Wnt мог бы достигнуть подобных эффектов к оживлению Apc. Дальнейшая работа будет очень важна, чтобы определить, обеспечили ли бы запрещение WNT или аналогичные подходы долгосрочное лечебное действие в клинике».