«У эффективных и безопасных генотерапий есть потенциал к существенно обратным болезням, которые опасны для жизни для затронутых детей», заявила NHGRI Научный директор Дэн Кэстнер, Доктор медицины, доктор философии «Это исследование является важным шагом в развивающихся генотерапиях, которые могут безопасно использоваться, чтобы принести пользу пациентам».Токсичные побочные эффекты на самом деле редко наблюдаются исследователями, которые проектировали генотерапии, используя adeno-связанный вирус (AAV) в качестве вектора, чтобы поставить исправленный ген отдельному моменту в ДНК клетки.
AAVs – маленькие вирусы, которые заражают людей, но не вызывают болезнь. Вектор – Молекула ДНК AAV, используемой в качестве транспортного средства, чтобы нести исправленный генетический материал в клетку. Вирусы AAV исключительно подходят для приложений генотерапии.Но одно предшествующее исследование действительно находило ассоциацию между AAV и возникновением рака печени.
Существующее исследование решает эту проблему в генотерапии для унаследованной болезни в названном methylmalonic детей acidemia или MMA.В течение 10 лет исследователи NHGRI работали к генотерапии, чтобы рассматривать MMA. Условие затрагивает целый 1 в 67 000 детей, родившихся в Соединенных Штатах.
Затронутые дети неспособны правильно усвоить определенные аминокислоты, потребляемые в их диете, которая может повредить много органов и привести к почечной недостаточности. Пациенты MMA также страдают от серьезной метаболической нестабильности, отказ процветать, интеллектуальная и физическая нетрудоспособность, панкреатит, анемия, конфискации, потеря видения и удары.
Наиболее распространенная терапия – строгая диета, но врачи должны обратиться к диализу или пересадкам почки или печени, когда болезнь прогрессирует.В предшествующих исследованиях генотерапии MMA исследователи показали, что мыши, разведенные, чтобы развивать условие, могли вернуться здоровью инъекцией генотерапии AAV вскоре после рождения. Мыши в исследовании, пережившем во взрослую жизнь и, были лишены эффектов MMA.
«Исправленный ген, поставленный AAV, является самой эффективной терапией, которую мы развивали до сих пор, чтобы рассматривать MMA», сказал Чарльз Вендитти, Доктор медицины, доктор философии, ведущий автор и следователь в Отрасли Генетической и Молекулярной биологии NHGRI. «Однако мы определили важный параметр безопасности, связанный с генотерапией AAV в наших моделях мыши, которая очень важна, чтобы понять, прежде чем мы двинемся в человеческие терпеливые испытания».Теперь, в долгосрочном продолжении рассматриваемых мышей – после того, как мыши достигли приблизительно двух лет возраста – исследователи зарегистрировали на 50-70 процентов более высокое возникновение рака печени у AAV-рассматриваемых мышей по сравнению с 10-процентным уровнем рака печени у невылеченных мышей.
Команда доктора Вендитти решила, что вектор AAV вызвал рак.Исследовательская группа выполнила дополнительные эксперименты, чтобы обнаружить, куда в геноме мыши вектор AAV поставил исправленный ген и как это имело отношение к любому развитию рака.
У многих мышей, которые заболели раком печени, вектор AAV предназначался для области генома мыши по имени Риан около гена по имени Mir341, который кодирует для microRNA молекулы. MicroRNAs небольшие, не кодируя молекулы РНК, вовлеченные в регулирование экспрессии гена. То, когда AAV был вставлен около Mir341, вектор вызвал поднятое выражение гена, которому верят исследователи, способствовало возникновению рака печени у мышей. Авторы отмечают, что Mir341 найден в геноме мыши, однако, это не присутствует в людях.
Когда исследователи использовали дополнительный вектор AAV, чтобы поставить исправленный ген в изучении всего 10 мышей, тот вектор не вставил, где это поднимет выражение соседних генов, и это не вызвало рак печени. Исследователи нашли, что эта модификация была более безопасной генотерапией.«Эти исследования помогут нам продвинуться, чтобы развивать более безопасную генотерапию для methylmalonic acidemia», сказал Рэнди Чендлер, доктор философии, ведущий автор и научный сотрудник NHGRI. «Большая часть интеграции AAV, которая вызвала рак печени, приземлилась в гене, который не найден в геноме человека, который предполагает, что раковые образования, которые мы наблюдали после генотерапии AAV, возможно, были определенным для мыши явлением. Однако эти исследования действительно убедительно демонстрируют, что AAV может быть вызывающим рак агентом, который приводит доводы в пользу дальнейших исследований».
Исследователи также заметили, что более низкие дозы AAV привели к льготным тарифам рака печени по сравнению с контрольной группой мышей. Их данные показали, что уровень рака заглядывал пропорции к дозе AAV.
Доктор Вендитти надеется, что методологии, описанные в исследовании его команды, будут использоваться другими, чтобы изучить токсичность векторов AAV в их преклинических испытаниях.