Ученые из Техасского университета в Далласе обнаружили доказательства, свидетельствующие о том, что устойчивость к "гормон голода" грелин в головном мозге связан с когнитивными нарушениями и потерей памяти, связанными с болезнью Альцгеймера (БА).
Результаты, основанные на наблюдениях за посмертными образцами ткани мозга пациентов с болезнью Альцгеймера и на экспериментах с мышиной моделью БА, также предполагают возможную стратегию лечения неизлечимого нейродегенеративного расстройства, которое затрагивает около 5 человек.8 миллионов пожилых людей в США.
Исследование было опубликовано в августе. 14 в качестве обложки в журнале Science Translational Medicine.
"Это экспериментальное исследование, но мы очень воодушевлены результатами," сказал доктор. Хенг Ду, доцент биологических наук Университета Далласа и автор-корреспондент исследования.
Грелин, вырабатываемый в желудке, посылает в мозг сигналы, регулирующие энергетический баланс и массу тела. Часто называемый гормоном голода, он играет роль в аппетите и инициировании приема пищи. Но грелин также участвует в обучении и памяти.
Область мозга гиппокампа, имеющая решающее значение для обучения, памяти и эмоций, является одной из первых, кто страдает от гибели и повреждения клеток при болезни Альцгеймера из-за токсичного накопления фрагментов белка, называемого бета-амилоидом.
В здоровом гиппокампе грелин связывается с белками, называемыми рецепторами грелина, которые сочетаются с аналогичным образом активированными рецепторами нейромедиатора дофамина. Затем два рецептора образуют белковый комплекс, который помогает поддерживать связь между клетками мозга и, в конечном итоге, память.
В новом исследовании Ду и его коллеги обнаружили, что бета-амилоид связывается с рецепторами грелина в гиппокампе, блокируя их способность объединяться с рецепторами дофамина.
"Наша гипотеза заключается в том, что эта диссоциация между рецепторами грелина и дофамина может быть тем, что влияет на познавательные способности у пациентов с болезнью Альцгеймера," Ду сказал. "Поскольку мозг теряет функцию рецепторов грелина из-за бета-амилоида, организм пытается компенсировать это за счет увеличения производства грелина и количества рецепторов грелина. Но амилоид мешает рецепторам функционировать."
Дю сравнил это состояние с инсулинорезистентностью, обнаруживаемой у людей с диабетом 2 типа. При этом заболевании происходит сбой в работе рецепторов инсулина.
"Чтобы компенсировать это, пациенты на ранних стадиях диабета 2 типа вырабатывают больше инсулина для связывания рецепторов инсулина," Ду сказал. "Но они становятся инсулинорезистентными. Независимо от того, сколько инсулина вырабатывает ваше тело, рецепторы инсулина не могут активировать биохимические реакции, необходимые для транспортировки глюкозы из крови в клетки.
"Точно так же, основываясь на наших выводах, болезнь Альцгеймера может быть связана с устойчивостью к грелину."
Ду сказал, что новые результаты помогают объяснить, почему недавнее клиническое испытание соединения под названием MK0677, разработанного для активации рецепторов грелина в головном мозге, оказалось неспособным замедлить прогрессирование болезни Альцгеймера.
Чтобы протестировать другой подход на их мышиной модели БА, команда Ду одновременно дала мышам MK0677 и другое соединение – SKF81297 для активации дофаминовых рецепторов.
"Когда мы давали эти соединения одновременно, мы наблюдали улучшение когнитивных функций и памяти у мышей с AD, а также уменьшение поражений в гиппокампе," Ду сказал. "Одновременная активация обоих рецепторов была ключевой; восстанавливает способность рецепторов образовывать комплексы. Когда это происходит, мы подозреваем, что рецептор грелина становится защищенным и больше не может связываться с бета-амилоидом.
"Требуются дополнительные исследования, но нацеливание на этот механизм может оказаться терапевтически полезным."
Ду, который подал заявку на патент на этот подход, сказал, что результаты команды позволяют предположить, что болезнь Альцгеймера может быть чем-то большим, чем просто заболеванием мозга.
"С возрастом мы склонны испытывать изменения в метаболизме. Они влияют на сердце и желудочно-кишечный тракт, но, возможно, они также влияют на мозг, изменяя рецептор грелина," он сказал. "Мы знаем, что даже при отсутствии деменции у многих пожилых людей есть проблемы с памятью, и это может быть связано с диссоциацией между рецепторами в головном мозге, даже без присутствия амилоида.
"Я начинаю думать о болезни Альцгеймера как о системном заболевании и о том, что мы должны уделять больше внимания метаболическому и гормональному пути заболевания."