Эксперты по раку оценивают, что один при пяти раке молочной железы содержат увеличение – или увеличенные копии – ген HER2. Это увеличение неправильно копии и много раз перепроизводит целый ген в геноме, приводящем к слишком большому количеству белка HER2 в раковых клетках. Эти так называемые положительные опухоли HER2 могут диагностироваться в образцах ткани рака молочной железы, и лекарства от рака были разработаны, чтобы искать их. Мутации «Missense», с другой стороны, обменивают единственный нуклеотид ДНК для другого.
Поскольку эти редкие мутации не вызывают перепроизводства белков, лабораторные модели, которые просматривают для признаков избыточного производства белка часто, пропускают их. Согласно Парку ученого Онкологического центра Киммела Бэнь Хо, Доктору медицины, доктору философии, приблизительно пять процентов рака молочной железы содержат мутации HER2 missense.
После того, как другие научные отчеты определили эти missense мутации, Парк и его коллеги были привлечены, чтобы учиться, «были ли раковые образования, которые несут missense мутации, восприимчивы к тем же самым наркотикам как HER2 положительный рак молочной железы», говорят Парк, преподаватель онкологии в Медицинской школе Университета Джонса Хопкинса.Для исследования исследовательская группа индивидуально поместила семь missense мутаций, найденных в человеческий рак молочной железы в нормальные и злокачественные человеческие клетки молочной железы, которые не производят чрезмерные суммы белка HER2 или имеют любое основание мутации HER2.
Они определили одну мутацию HER2 missense, которая увеличила деятельность HER2, но только в случаях, где мутация сотрудничала с мутацией в другом связанном с раком гене.Ни одна из missense мутаций не увеличила формирование или распространение опухолей у мышей, Парка и его отчета коллег 27 октября на Слушаниях Национальной академии наук.
Парк говорит, хотя missense мутации – редкое, дальнейшее исследование их, важно, учитывая, что 210 000 новых случаев рака молочной железы диагностируются каждый год в одних только Соединенных Штатах, что ежегодно означает больше чем 10 000 случаев, у которых может быть мутация HER2 missense.HER2-уверенные пациенты часто лечатся с HER2-целевыми наркотиками, такими как Герцептин (trastuzumab), Perjeta (pertuzumab), Kadcyla (TDM1) или Tykerb (lapatinib).
Но так как мутации HER2 missense обычно находятся в HER2-отрицательных больных раком молочной железы, Park заявляет, что неясно, как HER2-целевые наркотики могли бы работать в пациентах с редкими мутациями.«Знание мутаций HER2 missense, в противоположность увеличению HER2 или сверхвыражению, относительно новое», отмечает Парк. «Исследования продолжаются, чтобы видеть, работают ли методы лечения как Герцептин на рак молочной железы, у которого есть эти мутации, но это не стандарт ухода».
Более ранние исследования, Парк говорит, показали, что одна из мутаций HER2 missense, назвали L755S, мог вызвать сопротивление лечению HER2-positive-targeted lapatinib, когда видоизмененный ген был сверхвыражен. Но Парк и коллеги не нашли признаков lapatinib сопротивления в их экспериментальных клеточных линиях, когда тот видоизмененный ген был активен на нормальных уровнях.Эти результаты клинически важны, исследователи отмечают, потому что это могло означать, что больные раком молочной железы, которые несут эту мутацию на обычно выраженных уровнях, могли все еще быть чувствительны к lapatinib лечению.Клинические испытания, чтобы проверить HER2-целевые наркотики на раковых образованиях с мутациями HER2 missense продолжаются, говорит Парк.
Рассмотрение генетики опухолей, которые отвечают и не отвечают на эти методы лечения, Парк, предлагает, «помог бы нашим взглядам о том, как лучше всего быть нацеленным на те мутации».В настоящее время одобряемые FDA, HER2-целенаправленные методы лечения стоят до 10 000$ в месяц, который дает безотлагательность определению, могут ли наркотики работать в больных раком молочной железы с missense мутациями, предоставляя некоторым новый вариант лечения и экономя других, стоимость и тщетность препарата, предназначенного, чтобы потерпеть неудачу, отмечают Парка.