Исследование, опубликованное 4 декабря по своей природе Коммуникации, также предполагает, что класс коммерчески доступных наркотиков мог использоваться, чтобы ослабить деятельность ADAR1, и в конечном счете предотвратить прогрессию или повторение при множественной миеломе.«Несмотря на новые методы лечения, фактически неизбежно, что пациент со множественной миеломой испытает рецидив болезни в какой-то момент», сказали ведущий автор Кэтриона Джемисон, Мэриленд, доктор философии, преподаватель медицины, Семья Комена Президентский Обеспеченный Стул в Исследованиях рака и руководителе Подразделения Регенеративного Лекарства в Медицинской школе Сан-Диего UC. «Вот почему захватывающе, что это открытие может позволить нам диагностировать болезнь ранее и обратиться к первопричине».Фермент в центре этого исследования, ADAR1, обычно выражается во время эмбрионального развития, чтобы помочь клеткам крови сформироваться.
ADAR1 редактирует последовательность РНК, тип генетического материала, связанного с ДНК. Обменивая всего один стандартный блок РНК для другого, ADAR1 изменяет тщательно организованное системное использование клеток, чтобы управлять, какие гены включены или выключены в который времена.ADAR1, как известно, способствует развитию рака и сопротивлению терапии.
В предыдущих исследованиях команда Джемисона описала вклады ADAR1 в лейкемию. Редактирующая РНК деятельность фермента повышает стволовые клетки рака – конкретная популяция клеток, которые могут самовозобновить, дав начало раку, увеличив повторение и позволив некоторым случаям рака сопротивляться лечению.В их текущем исследовании команда исследовала роль ADAR1 во множественной миеломе.
Анализируя базу данных почти 800 многократных образцов больного миеломой, они обнаружили что 162 пациента с низкими уровнями ADAR1 в их опухолевых клетках, переживших значительно дольше за трехлетний период по сравнению с 159 пациентами с высокими уровнями ADAR1. В то время как больше чем 90 процентов пациентов с низкими уровнями ADAR1 выжили дольше, чем два года после того, как их первоначальный диагноз, меньше чем 70 процентов пациентов с высокими уровнями ADAR1 были живы после того же самого промежутка времени.
Чтобы распутать точно, как ADAR1 связан с серьезностью болезни на молекулярном уровне, исследователи передали многократную ткань больного миеломой мышам, создав то, что известно как ксенотрансплантат или «гуманизировало» модель.«Это – трудная болезнь, чтобы смоделировать у животных – нет единственного гена, которым мы можем управлять, чтобы подражать множественной миеломе», сказал co-ведущий-автор Лесли А. Команды, доктор философии, доцент в Медицинской школе Сан-Диего UC. «Это исследование важно, частично потому что у нас теперь есть новая модель ксенотрансплантата, которая впервые позволит нам применять новые биомаркеры, чтобы лучше предсказать развитие болезни и проверить новую терапию».
Используя их новую модель, Джемисон, Команды и команда нашли, что два события сходятся, чтобы активировать ADAR1 при множественной миеломе – генетическая аномалия и подстрекательские указания от окружающей ткани костного мозга. Вместе, эти сигналы активируют ADAR1, который редактирует определенную РНК способом, которая стабилизирует ген, который может сделать стволовые клетки рака более агрессивными.Они также нашли, что глушение гена ADAR1 в модели ксенотрансплантата уменьшило многократную регенерацию миеломы. Пять к 10-кратному меньше опухолевых клеток смогло самовозобновить у мышей, испытывающих недостаток в ADAR1, предложив новую терапевтическую цель.
Клинические испытания, которые определенно проверяют ADAR1-целенаправленную терапию на их безопасность и эффективность против множественной миеломы, все еще необходимы, прежде чем этот подход мог стать доступным пациентам. Чтобы продвинуть их начальные результаты, Джемисон и Команды исследуют способы усилить ADAR1, чтобы обнаружить многократное развитие миеломы как можно раньше. Они также проверяют ингибиторы JAK2, молекула, которая влияет на деятельность ADAR1 для их способности устранить стволовые клетки рака в многочисленных моделях миеломы.
Несколько ингибиторов JAK2 были уже одобрены FDA или в настоящее время находятся в клинических испытаниях за лечение других раковых образований.«Несколько важных шагов вперед в последние годы были хорошими новостями для многократных больных миеломой, но те новые наркотики только предназначаются для неизлечимо дифференцированных раковых клеток и таким образом могут только уменьшить большую часть опухоли», сказал Джемисон, который является также заместителем директора Стволовой клетки Сэнфорда Клинический Центр, директор Альфа-Клиники Стволовой клетки CIRM в Сан-Диего UC и директор по исследованию стволовых клеток в Онкологическом центре Moores в здоровье Сан-Диего UC. «Они не добираются до первопричины развития болезни, прогрессии и повторения – стволовых клеток рака – способ запретить ADAR1 делает.
Мне нравится называть наш подход ‘точностью регенеративная медицина’».