Иммунная система часто инициирует свой ответ на патогены, активируя иммунные клетки, так называемые фагоциты, которые мигрируют к участкам воспаления. Там фагоциты высвобождают определенные белки, включая гетеродимерный белковый комплекс S100A8 / S100A9, который запускает или усиливает воспалительную реакцию в очаге заболевания. Однако, если выделяется слишком много этих комплексов, они могут усугубить болезнь; например, это случается при аутоиммунных, ревматических или дерматологических заболеваниях. Исследователи из кластера передовых технологий Cells-in-Motion (CiM) в Университете Мюнстера (Германия) теперь расшифровали, как регулируется активность этих белков. Ведущие ученые исследования, иммунологи Томас Фогль и Йоханнес Рот, теперь хотят использовать эти новые фундаментальные идеи для разработки новых вариантов лечения для борьбы с аутоиммунными заболеваниями, артритом, аллергией или воспалительными заболеваниями кишечника, легких или сердечно-сосудистой системы. Исследование было опубликовано в Журнале клинических исследований.
Во многих научных публикациях уже описаны задачи двух белков S100A8 и S100A9. Но до сих пор исследователям не было ясно, действуют ли эти два белка по отдельности или в сочетании друг с другом. Исследователи из Мюнстера теперь смогли показать, что белки всегда работают как гетеродимерный белковый комплекс, состоящий из S100A8 и S100A9. Как только он высвобождается, гетеродимерный комплекс связывается с клеткой, экспрессирующей TLR4, запуская подходящий иммунный ответ через этот рецептор. Важно отметить, что гетеродимерный комплекс S100A8 / S100A9 имеет короткое время жизни, в течение которого возникает этот начальный импульс. Если он не находит подходящую клетку-мишень для активации, два индивидуальных гетеродимера связываются с образованием гетеротетрамера; в этой форме каждый гетеродимерный комплекс неактивен. Этот механизм гарантирует, что организм будет вызывать иммунную реакцию только там, где это необходимо, другими словами, воспалительная реакция остается локализованной.
Исследователи также показали, что если эта регуляция нарушается так, что не все избыточные гетеродимерные комплексы S100A8 / S100A9 могут образовывать тетрамеры, результатом является обострение болезни: "Слишком много гетеродимеров остаются активными, вызывают сильный иммунный ответ и действуют системно во всем организме," объясняет проф. Томас Фогль, ведущий автор исследования. Это процесс, который, например, стоит за заражением крови, но он также актуален для многих аутоиммунных заболеваний, ревматоидного артрита, аллергии, воспалительных кожных заболеваний и даже сердечно-сосудистых заболеваний.
Эти открытия иммунологов Мюнстера могут привести к новым подходам к лечению многих воспалительных заболеваний. В настоящее время уже используются новые препараты для блокирования сигнального пути рецептора TLR4 с целью подавления ошибочных иммунных ответов. Однако одна проблема заключается в том, что иногда организму приходится одновременно бороться с бактериями. Поскольку иммунная система заблокирована, рецептор TLR4 больше не может выполнять эту важную функцию.
"Вот почему мы ищем антитела, которые специфически блокируют только ось S100-TLR4, в то время как рецептор остается нетронутым или, соответственно, свободным с бактериальной стороны," говорит Томас Фогль. "Эти антитела должны специфически блокировать только активные гетеродимеры и ослаблять иммунную реакцию только локально, в месте воспаления. Рецептор TLR4, который важен для иммунной защиты, остается нетронутым и может вызвать соответствующий иммунный ответ в случае любой бактериальной опасности." Лекарства, разработанные в соответствии с этим новым подходом для лечения таких состояний, как аутовоспалительные расстройства, поэтому будут иметь меньше побочных эффектов для пациентов, чем существующие в настоящее время фармацевтические препараты.
Следующим шагом исследователей будет работа с компаниями для поиска подходящих антител и разработки фармацевтических препаратов для лечения заболеваний, сопровождающихся подавляющими иммунными реакциями. Однако пройдут годы, прежде чем появятся лекарства, которые дезактивируют избыток S100A8 / S100A9 в организме человека и, таким образом, предотвращают нежелательные иммунные реакции.