Исследователи из Калифорнийского университета в Сан-Франциско (UCSF) определили стержень, который активирует бурые жировые клетки, которые сжигают молекулы жира, а не накапливают их, что делает их центром фармацевтических исследований, направленных на борьбу с ожирением.
Важность бурого жира в сжигании калорий для выработки тепла у людей – в отличие от других млекопитающих, таких как мыши и медведи – была оценена только в последние годы. До недавнего времени считалось, что у людей коричневый жир присутствует только у младенцев. Ученые теперь знают, что взрослые люди обладают небольшими, но значительными отложениями бурого жира – вместе со слишком очевидным белым жиром, который особенно беспокоит растущее число людей с ожирением.
Бурый жир может активироваться при низких температурах, и другие исследования показывают, что другие стимулы, такие как переедание, также могут активировать бурый жир. Будучи активированными, бурые жировые клетки по существу заставляют энергию, содержащуюся в молекулах жира, превращаться в тепло – процесс, понимаемый как способ зимующих медведей для поддержания температуры тела и для мелких млекопитающих с большим количеством открытых поверхностей тела, чтобы согреться.
Как описано в выпуске научного журнала Cell от 12 октября, Юрий Киричок, доктор философии, доцент физиологии UCSF, работая с докторантом Андреем Федеренко и исследователем Полиной Лишко, доктором философии, ныне доцентом Калифорнийского университета в Беркли, обнаружил, как белок запускает биохимический механизм, ответственный за сжигание жира в коричневой жировой клетке.
Новое открытие предполагает, что, возможно, удастся создать молекулу, которая сохранит механизм в "на" положение, чтобы увеличить сжигание жира в организме, – сказал Киричок, Джек Д. и ДеЛорис Ланге, заведующий кафедрой системной физиологии в UCSF.
Однако неясно, будет ли такая стратегия практичной для контроля веса.
По словам Киричока, разобщающий белок 1 (UCP1), который находится в центре внимания текущего исследования, и белок, давно известный как необходимый для тепловыделения бурого жира, активируется только в коричневом жире. Эта специфичность может сделать белок хорошей мишенью, но обратная связь, возникающая в жировой клетке в ответ на лекарство, может оказаться сложной, сказал он.
Несмотря на это, методы, разработанные Киричоком и использованные в этом исследовании, должны оказаться полезными при исследовании других ключевых белков, которые влияют на энергетический метаболизм в клетках, сказал он.
"Низкий уровень коричневого жира коррелирует с ожирением," Киричок сказал. "Мы показали, как жирные кислоты присоединяются непосредственно к UCP1 и помогают ему разрушать электрический потенциал на митохондриальных мембранах, заставляя клетку сжигать больше жира и выделять тепло, чтобы регенерировать этот потенциал."
Понимание процесса сжигания жира
Внутри каждой клетки есть органеллы, называемые митохондриями, которые служат в качестве энергетических установок клетки, превращая энергию пищи в АТФ – предпочтительное топливо клетки – посредством метаболического процесса, известного как окислительное фосфорилирование.
При окислительном фосфорилировании химическая энергия жирных кислот используется для создания градиента напряжения на митохондриальной мембране, а потенциальная энергия градиента напряжения затем используется для образования АТФ.
Подобно тому, как девятивольтная батарея, оставленная в вашем кармане, может быть переброшена монетами, а батарея бесполезно разряжается, выделяя тепло, UCP1 действует как короткое замыкание, которое снижает электрический потенциал, обычно генерируемый на митохондриальных мембранах за счет окислительного фосфорилирования.
Бурый жир в большей степени, чем другие виды клеток, включая белый жир, полон митохондрий. Обилие митохондрий придает клеткам коричневый оттенок. Однако в митохондриях бурого жира производство АТФ отходит на второй план. Вместо этого молекулы UCP1, встроенные в митохондриальные мембраны этих клеток, рассеивают электрический потенциал митохондрий и управляют потреблением жира и его преобразованием в тепло, а не АТФ.
Чтобы исследовать давно сбивающую с толку связь между жирными кислотами и UCP1 в митохондриях бурого жира, команда Киричка использовала усовершенствованную версию метода, названного "патч зажим" отслеживать электрические токи. Этот метод позволяет исследователям регистрировать электрическую активность и токи от одной митохондрии. Киричок и Лишко ранее использовали эту технику для определения ключевого события оплодотворения яйцеклетки спермой у людей.
По словам Киричка, роль UCP1 в диссипации электрического потенциала митохондрий известна уже два десятилетия. Кроме того, давно известно, что длинноцепочечные жирные кислоты, полученные из пищи, необходимы для активации UCP1 и термогенеза. Но остается неясным, как присутствие жирных кислот связано с функционированием UCP1.
С помощью метода патч-зажима, усовершенствованного Киричком, исследователи UCSF смогли напрямую отслеживать изменения электрических токов, проходящих через митохондриальные мембраны, содержащие UCP1, в различных экспериментальных условиях, и делать выводы о том, что происходило биохимически. Они пришли к выводу, что UCP1 не функционирует как простой канал для прохождения электрически заряженных ионов. Вместо этого белок захватывает жирные кислоты и использует их для транспортировки положительно заряженных ионов водорода (протонов) в митохондрии.
По мере того, как все больше протонов входит в митохондрии через UCP1, электрический потенциал на внутренней митохондриальной мембране рассеивается. Киричок объяснил, что для восстановления электрического потенциала требуются дополнительные циклы окислительного фосфорилирования и сжигания жира. Во время этого процесса выделяется тепло.
Термогенез бурого жира в ответ на холод также затрагивает нервную систему. Молекула нейромедиатора норэпинефрин прикрепляется к рецептору на поверхности коричневой жировой клетки, что запускает цепь событий внутри клетки, которая включает расщепление триглицеридов из пищевых продуктов на жирные кислоты, необходимые для UCP1.
Учитывая их ключевую роль в поддержании жизнеспособности клетки, митохондрии все чаще становятся объектом внимания исследователей, которым интересно, как они могут работать со сбоями при различных заболеваниях. Киричокса заявил, что намерен и дальше использовать пластырь, чтобы исследовать, как энергия и метаболизм контролируются в митохондриях.