Открытие – издало онлайн 3 июня в mBio, находящийся в открытом доступе, рецензируемый журнал американского Общества Микробиологии – имеет важные последствия для развития более эффективного лечения Cryptococcus neoformans, причины условия и других мозговых инфекций, а также для мозговых раковых образований, которые являются трудными отнестись с обычными лекарствами.«Это исследование заполняет значительный промежуток в нашем понимании того, как C. neoformans пересекает гематоэнцефалический барьер и вызывает менингит», сказала Энджи Джелли, адъюнкт-профессор фармакологии в УКЕ Дэвисе и научном руководителе исследования. «Это – наша надежда, что наши результаты приведут к улучшенному лечению этой грибковой болезни, а также других заболеваний центральной нервной системы».
Обычно мозг защищен от бактериальных, вирусных и грибковых болезнетворных микроорганизмов в кровотоке плотно упакованным слоем эндотелиальных клеток подкладочные капилляры в центральной нервной системе – так называемый гематоэнцефалический барьер. Относительно немного организмов – и наркотиков, которые могли бороться с мозговыми инфекциями или раковыми образованиями – могут нарушить этот защитный барьер.Гриб, изученный в этом исследовании, вызывает cryptococcal менингоэнцефалит, обычно смертельную мозговую инфекцию, которая ежегодно поражает приблизительно 1 миллион человек во всем мире, чаще всего те с иммунной системой, которой ослабляют. Люди типично сначала заражаются инфекцией в легких после ингаляции грибковых спор C. neoformans в понижении голубя или почве.
Болезнетворный микроорганизм тогда распространяется к мозгу и другим органам.Уникальный белок определен
Чтобы обнаружить, как C. neoformans нарушает гематоэнцефалический барьер, следователи изолировали белки кандидата от cryptococcal поверхности клеток. Каждый был ранее неохарактеризованным metalloprotease, что они назвали Mpr1. (Протеаза – фермент – специализированный белок – который способствует химической реакции; metalloprotease содержит металлический ион – в этом цинке случая – который важен для его деятельности.) Класс M36 metalloproteases, которому принадлежит Mpr1, уникален для грибов и не происходит в клетках млекопитающих.Следователи затем искусственно произвели напряжение C. neoformans, который испытал недостаток в Mpr1 на поверхности клеток.
В отличие от нормального дикого типа C. neoformans, напряжение без Mpr1 не могло пересечь искусственную модель человеческого гематоэнцефалического барьера.Они затем взяли напряжение общих дрожжей выпекания – Saccharomyces cerevisiae – который не пересекает гематоэнцефалический барьер и обычно не выражает Mpr1 и изменил их, чтобы выразить Mpr1 на его поверхности клеток. Это напряжение тогда получило способность пересечь модель гематоэнцефалического барьера.
Следователи тогда заразили мышей или C. neoformans, который испытал недостаток в Mpr1 или напряжении дикого типа, введя организмы в их кровоток. Сравнивая мозговую патологию мышей 48 часов спустя, они сочли многочисленные cryptococci-заполненные кисты всюду по мозговой ткани мышей зараженными напряжением дикого типа; эти повреждения были необнаружимы в зараженных напряжением, испытывающим недостаток в Mpr1. В другом эксперименте, после 37 дней того, чтобы быть зараженным маршрутом ингаляции, умерли 85 процентов мышей, подвергнутых дикому типу C. neoformans, в то время как все данные гриб без Mpr1 были живы.«Наши исследования – первая ясная демонстрация определенной роли для грибковой протеазы во вторжении в центральную нервную систему», сказал Джелли. «Детали точно, как это пересекается, являются важной новой областью под следствием».
Новые целенаправленные возможные методы леченияПо словам Джелли, у их открытия есть значительный терапевтический потенциал с помощью двух важных механизмов.
Или Mpr1 – или аспект механизма, которым это пересекает гематоэнцефалический барьер – могли быть целью новых наркотиков для лечения менингита, вызванного C. neoformans. В человеке, который заражается cryptococcal инфекцией легких, такое лечение идеально сделало бы гриб менее вероятно, чтобы войти в мозг и привести к быстро смертельному менингиту.
Во-вторых, Mpr1 мог быть развит как часть транспортного средства доставки лекарственных средств для мозговых инфекций и раковых образований. Антибиотический или борющийся с раком препарат, который неспособен пересечь гематоэнцефалический барьер самостоятельно, мог быть присоединен к наночастице, содержащей Mpr1, позволив ему цеплять поездку и поставить ее товары туда, где он необходим.«Самое большое препятствие лечению многих мозговых случаев рака и инфекций получает хорошие наркотики через гематоэнцефалический барьер», сказал Джелли. «Если бы мы могли бы проектировать эффективную систему доставки в мозг, воздействие было бы огромно для лечения некоторых из этих ужасных болезней».Группа Джелли в настоящее время преследует такую систему доставки лекарственных средств наночастицы, используя Mpr1.
Они также далее исследуют точный молекулярный механизм, которым Mpr1 нарушает гематоэнцефалический барьер.Kiem Vu Отдела УКА Дэвиса Фармакологии – ведущий автор статьи, названной «Вторжение в центральную нервную систему Cryptococcus neoformans, требует спрятавшего грибкового metalloprotease».