Само чувство голода может защитить от болезни Альцгеймера, согласно исследованию, опубликованному сегодня в журнале PLOS ONE. Интересно, что результаты этого исследования на мышах предполагают, что легкие муки голода и связанные с ними гормональные пути могут быть столь же важны для широко обсуждаемой ценности "ограничение калорий" как на самом деле есть меньше.
Ограничение калорийности питания – это режим, при котором человек потребляет меньше калорий, чем в среднем, но не настолько, чтобы он стал недоедать. Исследования на многих видах животных показали, что он может защитить от нейродегенеративных расстройств и продлить продолжительность жизни, но этот эффект не был подтвержден в рандомизированных клинических испытаниях на людях.
Усилия по пониманию того, как сокращение калорий может защитить мозг, приобрели все большее значение в связи с новостями о росте смертности от болезни Альцгеймера в Америке, а также потому, что лучшие доступные методы лечения только задерживают начало болезни у некоторой части пациентов.
Авторы исследования утверждают, что гормональные сигналы являются посредниками между пустым кишечником и восприятием голода в мозгу, и что манипулирование ими может эффективно противодействовать возрастному когнитивному снижению так же, как ограничение калорий.
"Насколько нам известно, это первая статья, показывающая, что ощущение голода может уменьшить патологию болезни Альцгеймера на мышиной модели болезни," сказала Инга Кадиш, Ph.D., доцент кафедры клеточной биологии развития и интегративной биологии (CDIB) Медицинской школы Университета Алабамы в Бирмингеме. "Если механизмы подтверждены, гормональная сигнализация голода может представлять собой новый способ борьбы с болезнью Альцгеймера, либо сама по себе, либо в сочетании с ограничением калорийности."
Команда считает, что чувство голода создает легкий стресс. Это, в свою очередь, запускает метаболические сигнальные пути, которые противодействуют отложению бляшек, которое, как известно, разрушает нервные клетки у пациентов с болезнью Альцгеймера. Идея является примером теории гормезиса, в которой считается, что разрушительные факторы стресса, такие как голод, полезны для вас, когда их испытывают в меньшей степени.
Чтобы изучить чувство голода, исследовательская группа проанализировала действие гормона грелина, который, как известно, вызывает у нас чувство голода. Они использовали синтетическую форму грелина в форме таблеток, что позволяло им контролировать дозировку таким образом, чтобы мыши, получавшие грелин, чувствовали постоянный легкий голод.
Если бы его можно было разработать, лечение, влияющее на биохимические пути сигналов голода, могло бы помочь отсрочить снижение когнитивных функций, не заставляя людей жить с чувством голода. Прямое ограничение калорийности было бы неприемлемым для многих людей в долгосрочной перспективе, но манипулирование сигналами после голодания может.
Этот образ мышления становится важным, потому что любое защитное действие, обеспечиваемое лекарствами или диетами, которые мягко корректируют постголодные сигналы, может быть наиболее полезным, если начинать его с людей из группы риска как можно раньше. Попытки вылечить болезнь спустя годы – когда нервные сети повреждены настолько, что появились неврологические симптомы – могут быть слишком запоздалыми. В текущем исследовании долгосрочное лечение агонистом грелина улучшило когнитивные функции у мышей, протестированных по достижении пожилого возраста.
Детали исследования
В исследовании изучалось, может ли чувство голода при отсутствии ограничения калорийности противостоять патологии Альцгеймера у мышей, генетически модифицированных с тремя генетическими мутациями, которые, как известно, вызывают заболевание у людей.
Исследуемые мыши были разделены на три группы: одна получала «синтетический грелин» (агонист грелина), вторая подвергалась ограничению калорийности (на 20 процентов меньше пищи), а третья группа получала обычное питание. В рамках исследования учитывалась способность каждой группы запоминать, степень патологии Альцгеймера и уровень связанной с ними потенциально опасной активации иммунных клеток.
Результаты таких исследований наиболее подходящим образом представлены с точки зрения общих тенденций в данных и статистических оценок их вероятности, если бы были задействованы только случайные факторы, признак, отраженный в значении P каждого результата (чем меньше, тем лучше). Таким образом, первый формальный результат исследования состоит в том, что у мышей с мутациями Альцгеймера человека как группа, получавшая агонист грелина LY444711, так и группа, которая подверглась ограничению калорийности, показали значительно лучшие результаты в водном лабиринте, чем мыши, получавшие обычное питание. (р = 0.023).
Водный лабиринт – стандартный тест, используемый для измерения памяти мыши. Исследователи поместили мышей в бассейн с невидимой платформой, на которой они могли отдыхать, и измерили, как быстро мыши нашли платформу в серии тестов. Мыши с нормальной памятью будут помнить, где находится платформа, и находить ее быстрее каждый раз, когда их помещают в пул. Мыши, получавшие агонист грелина, обнаружили скрытую платформу на 26 процентов быстрее, чем контрольные мыши, а мыши с ограничением калорийности сделали это на 23 процента быстрее, чем контрольные мыши.
Второй результат – это измерение накопления связанного с холестерином белка, называемого бета-амилоидом, в переднем мозге, что является ранним шагом в разрушении нервных клеток, которое сопровождает болезнь Альцгеймера. Формальные результаты по бета-амилоиду показывают, что у мышей, получавших либо лечение агонистом грелина, либо с ограничением калорийности, накопление бета-амилоида в зубчатой извилине, части мозга, которая контролирует функцию памяти, было значительно меньше, чем у мышей, получавших обычное питание (т.е.е., контроль, 3.95 ± 0.83; LY, 2.05 ± 0.26 и CR, 1.28 ± 0.17% соответственно; Вилкоксона p = 0.04).
Приведенные выше результаты примерно означают уменьшение этой патологии на 67% у мышей с ограничением калорийности по сравнению с контрольными мышами и 48-процентное уменьшение отложений бета-амилоида при сравнении мышей, получавших грелин, с контрольной группой. Эти проценты не являются ни окончательными, ни переводимыми на людей, а просто предназначены для передачи идеи "лучше."
Наконец, команда исследовала разницу в иммунных ответах, связанных с патологией Альцгеймера, в каждой из трех групп. Микроглия – это иммунные клетки головного мозга, поглощающие и удаляющие вторгшиеся патогены и мертвые ткани. Они также были причастны к нескольким заболеваниям, когда их неуместная активация повреждает ткани. Команда обнаружила, что у мышей, получавших лечение агонистом грелина, были снижены уровни активации микроглии по сравнению с контрольной группой, аналогично эффекту ограничения калорийности.
По словам Кадиша, агонист грелина, использованный в исследовании, не поддается клиническому применению и не будет играть роли в будущей профилактике болезни Альцгеймера. Вместо этого он был предназначен для доказательства принципа, согласно которому гормональная сигнализация голода может противодействовать патологии Альцгеймера у млекопитающих. Следующий шаг – понять, как именно это было достигнуто, что является предпосылкой для будущего дизайна лечения.
Грелин, как известно, создает сигналы голода, взаимодействуя с дугообразным ядром в части мозга, называемой гипоталамусом, который затем отправляет сигнальные нейропептиды, которые помогают телу чувствовать и реагировать на потребности в энергии. Исследования, уже проводимые в лаборатории Кадиша, направлены на определение потенциальной роли этих путей и связанных генов в борьбе с болезнями.
"Наша группа в Школе общественного здравоохранения изучала, может ли агонист грелина вызывать чувство голода у мышей, поскольку мы стремились раскрыть механизмы, способствующие продлению жизни эффектов ограничения калорийности," сказал Дэвид Эллисон, доктор философии.D., заместитель декана по науке Школы общественного здравоохранения UAB и инициатор проекта.
"В связи с междисциплинарным характером UAB наша работа с доктором. Эллисон привела к удивительному разговору с доктором. Кадиш о том, как мы могли бы совместить наши исследования с ее многолетним опытом в неврологии, потому что в ранних исследованиях было показано, что ограничение калорийности помогает противостоять болезни Альцгеймера," сказала Эмили Дхурандхар, доктор философии.D., стажер в Исследовательском центре ожирения питания UAB и первый автор исследования. "Текущее исследование является результатом."