Исследователи устранили главное препятствие на пути разработки вакцины против ВИЧ, доказав на животных моделях, что эффективные, но непродолжительные антитела можно заставить размножаться в качестве боевой силы против вируса.
Открытие, проведенное группой исследователей из Duke Human Vaccine Institute (DHVI) и Бостонской детской больницы, опубликовано в Интернете в декабре. 5.
"Причина, по которой у нас нет вакцины, заключается в том, что иммунная система не хочет вырабатывать антитела, которые необходимы для нейтрализации вируса," сказал соавтор Бартон Ф. Хейнс, М.D., директор DHVI. "Это исследование является доказательством концепции, согласно которой мы можем спроектировать иммунную систему, чтобы создать среду, в которой могут вырабатываться нужные антитела."
Исследователи, включая соавторов Кевина Сондерса, доктора философии.D., и Кевин Вие, доктор философии.D. и Приямвада Ачарья, Ph.D., DHVI – основан на годах последовательных исследований, которые определили, как и когда широко нейтрализующие антитела (bnAbs) возникают у людей с ВИЧ-инфекцией, и что предотвращает размножение антител, чтобы нейтрализовать вирус.
Одна из проблем заключается в иммунной системе, которая определяет некоторые bnAb как опасность и активно останавливает их производство. Другая проблема заключается в том, что нейтрализующие антитела требуют редких изменений в их генетической структуре, которые нечасто вносятся во время важного процесса диверсификации B-клеток.
В текущем исследовании исследователи проследили соответствующие мутации. Затем они сконструировали белок ВИЧ, нацеленный на сайт, называемый гликановой областью V3 оболочки вируса, который преимущественно связывается с антителами, имеющими маловероятные, но необходимые мутации.
Использование мышиных моделей, которые экспрессируют предшественники нейтрализующих антител человека, разработанные соавтором Фредериком Альт, Ph.D., и соавтором Минг Тиан из Бостонской детской больницы, Медицинского института Говарда Хьюза и Гарвардской медицинской школы, исследователи продемонстрировали, что их иммуноген действительно может заставить линию B-клеток претерпеть невероятные мутации, которые приводят к широко нейтрализующим антителам.
"Наша способность создавать модели мышей, которые экспрессируют широко нейтрализующие антитела человека, предоставила новые мощные модельные системы, в которых мы можем многократно тестировать экспериментальные вакцины против ВИЧ", сказал Альт, который руководит Бостонской детской программой по клеточной и молекулярной медицине.
Вторая линия bnAbs – связывание с другой областью внешней оболочки вируса, называемой сайтом связывания CD4, которая долгое время была в центре внимания исследований в области ВИЧ, – также претерпела невероятные мутации. После того, как исследователи реконструировали историю этого антитела, они разработали второй иммуноген. Испытанный на нечеловеческих приматах, он аналогичным образом отобран на наличие необходимых мутаций, которые привели к развитию мощных антител, нейтрализующих сайт связывания CD4.
"Мы определили нужные нам мутации, которые иммунная система не сможет легко произвести, и можем выбрать для них вакцину, нацеленную на эту мутацию," Сондерс сказал. "Мы показали, что можем преодолеть это серьезное препятствие и можем выбрать правильные мутационные изменения в этих предшественниках bnAb, когда они начинают все лучше и лучше нейтрализовать активность."
Исследователи отметили, что необходимы продолжающиеся исследования для выявления дополнительных антител для нацеливания, поскольку они идентифицируют и создают иммуногены, которые будут составлять вакцину.
"Без правильного выбора антигена потребуется несколько десятилетий вакцинации для выработки эффективных антител," Wiehe сказал. "Мы можем ускорить этот график, создав последовательные иммуногены, которые выбирают требуемую комбинацию функциональных мутаций антител."
Хейнс сказал, что исследование демонстрирует тонкости получения широко нейтрализующих антител к ВИЧ. И хотя вакцина против ВИЧ по-прежнему требует дополнительной работы, результаты уже нашли более широкое применение.
"Эта стратегия выбора нуклеотидов специфических антител с помощью иммуногенного дизайна может быть применена к другим инфекциям, для которых разработка вакцины была затруднена," Хейнс сказал.
Кроме того, по его словам, выводы, полученные в результате исследования ВИЧ, имеют прямое значение для иммунотерапии рака и лечения аутоиммунных заболеваний. Оба требуют стратегий, которые точно включают или выключают иммунную систему, не вызывая пагубного каскада непредвиденных последствий.
"Мы многое узнали о правилах того, как контролируется В-клеточное плечо иммунной системы и как манипулировать иммунной системой таким образом, чтобы она вырабатывала требуемый тип антител," Хейнс сказал.
Исследование опубликовано в Science.