Ожирение – одна из самых серьезных проблем общественного здравоохранения 21 века. От ожирения страдают более 500 миллионов человек во всем мире, ожирение обходится не менее 200 миллиардов долларов каждый год только в Соединенных Штатах и способствует возникновению потенциально смертельных заболеваний, таких как сердечно-сосудистые заболевания, диабет 2 типа и рак.
Но теперь может появиться новый подход к предотвращению и даже лечению ожирения благодаря исследованию, проведенному учеными из Массачусетского технологического института и Гарвардской медицинской школы и опубликованному сегодня в Медицинском журнале Новой Англии. Анализируя клеточную схему, лежащую в основе самой сильной генетической связи с ожирением, исследователи открыли новый путь, который контролирует метаболизм человека, побуждая наши адипоциты или жировые клетки накапливать жир или сжигать его.
"Ожирение традиционно рассматривается как результат дисбаланса между количеством пищи, которую мы едим, и количеством упражнений, но эта точка зрения игнорирует вклад генетики в метаболизм каждого человека," говорит старший автор Манолис Келлис, профессор компьютерных наук и член Лаборатории компьютерных наук и искусственного интеллекта Массачусетского технологического института (CSAIL) и Института Броуда.
Найден новый механизм
Самая сильная связь с ожирением находится в области гена, известной как "FTO," который был в центре внимания с момента его открытия в 2007 году. Однако предыдущие исследования не смогли найти механизма, объясняющего, как генетические различия в регионе приводят к ожирению.
"Многие исследования пытались связать область FTO с цепями мозга, которые контролируют аппетит или склонность к упражнениям," говорит первый автор Мелина Клаусснитцер, приглашенный профессор CSAIL и инструктор по медицине в Медицинском центре Бет Исраэль Дьяконисса и Гарвардской медицинской школе. "Наши результаты показывают, что связанная с ожирением область действует главным образом в клетках-предшественниках адипоцитов независимым от мозга образом."
Чтобы распознать типы клеток, в которых может действовать область, связанная с ожирением, исследователи использовали аннотации переключателей геномного контроля для более чем 100 тканей и типов клеток. Они обнаружили доказательства наличия основного контрольного переключателя в клетках-предшественниках адипоцитов человека, предполагая, что генетические различия могут влиять на функционирование жировых запасов человека.
Чтобы изучить влияние генетических различий в адипоцитах, исследователи собрали образцы жировой ткани у здоровых европейцев, несущих либо рисковую, либо безопасную версию региона. Они обнаружили, что версия риска активировала главную контрольную область в клетках-предшественниках адипоцитов, что включало два отдаленных гена, IRX3 и IRX5.
Контроль термогенеза
Последующие эксперименты показали, что IRX3 и IRX5 действуют как главные регуляторы процесса, известного как термогенез, в результате чего адипоциты рассеивают энергию в виде тепла, а не накапливают ее в виде жира. Термогенез может быть вызван физическими упражнениями, диетой или воздействием холода и происходит как в богатых митохондриями коричневых адипоцитах, которые связаны с мышцами в процессе развития, так и в бежевых адипоцитах, которые вместо этого связаны с белыми адипоцитами, запасающими энергию.
"Ранние исследования термогенеза были сосредоточены в основном на буром жире, который играет важную роль у мышей, но практически отсутствует у взрослых людей," Клаусницер говорит. "Вместо этого этот новый путь контролирует термогенез в более обильных запасах белого жира, и его генетическая связь с ожирением указывает на то, что он влияет на глобальный энергетический баланс у людей."
Исследователи предсказали, что генетическая разница только в один нуклеотид ответственна за ассоциацию ожирения. У лиц риска тимин (T) заменяется цитозиновым (C) азотным основанием, что нарушает репрессию контрольной области и включает IRX3 и IRX5. Затем это выключает термогенез, что приводит к накоплению липидов и, в конечном итоге, к ожирению.
Редактируя положение одного нуклеотида с помощью системы CRISPR / Cas9 – технологии, которая позволяет исследователям вносить точные изменения в последовательность ДНК, – исследователи могли переключаться между признаками худого и ожирения в преадипоцитах человека. Переключение C на T у людей риска отключили IRX3 и IRX5, восстановили термогенез до уровней, не связанных с риском, и отключили гены, запасающие липиды.
"Знание причинного варианта, лежащего в основе ассоциации ожирения, может позволить редактирование соматического генома в качестве терапевтического средства для людей, несущих аллель риска," Келлис говорит. "Но что еще более важно, открытые клеточные цепи могут позволить нам установить главный метаболический переключатель как для людей с риском, так и для людей без риска, в качестве средства противодействия окружающей среде, образу жизни или генетическим факторам, влияющим на ожирение."
Успех в клетках человека и мыши
Исследователи показали, что они действительно могут манипулировать этим новым путем, чтобы обратить вспять признаки ожирения как в клетках человека, так и у мышей.
В первичных жировых клетках от людей с риском или без риска изменение экспрессии IRX3 или IRX5 переключалось между функциями накопления энергии белых адипоцитов и функциями сжигания энергии бежевых адипоцитов.
Точно так же подавление IRX3 в адипоцитах мышей привело к резким изменениям в энергетическом балансе всего тела, что привело к снижению массы тела и всех основных жировых запасов, а также к полному сопротивлению диете с высоким содержанием жиров.
"Управляя этим новым путем, мы могли переключаться между программами хранения и рассеивания энергии как на клеточном, так и на уровне организма, давая новую надежду на лекарство от ожирения," Келлис говорит.
В настоящее время исследователи налаживают сотрудничество в академических кругах и промышленности, чтобы воплотить свои открытия в средствах лечения ожирения. Они также используют свой подход в качестве модели для понимания схемы других связанных с заболеванием областей в геноме человека.