Ключ к увековечению – фермент, названный теломеразой, которая сохраняет хромосомы здоровыми в клетках, которые часто делятся. Фермент удлиняет заглавные буквы или теломеры, на концах хромосом, которые смягчаются во время каждого клеточного деления.Когда теломеры становятся слишком короткими, концы придерживаются друг друга, нанося ущерб, когда клетка делится и в большинстве случаев убийство клетки.
Открытие теломеразы и ее роли в пополнении ограничений на концы хромосом, сделанных Элизабет Блэкберн и Кэролом Грейдером в УКЕ Беркли и Джоне Сзостэке в Гарвардском университете в 1980-х, заработало для них Нобелевскую премию в Физиологии или Медицине в 2009.Поскольку теломеры становятся короче как возраст клеток, ученые теоретизировали, что раковые клетки – который никогда возраст – становятся увековеченными, включая производство теломеразы в клетках, которые обычно не производят его, позволяя этим клеткам держать их длинные теломеры неопределенно. Приблизительно 90 процентов всех злокачественных опухолей используют теломеразу, чтобы достигнуть бессмертия и различного предложенного внимания методов лечения рака на выключение производства теломеразы в опухолях.
Новое исследование, которое изучило процесс увековечения, используя спроектированные геномом клетки в культуре и также отследило клетки кожи, в то время как они прогрессировали от родинки в злокачественную меланому, предполагает, что теломераза играет более сложную роль в раке.«Наши результаты имеют последствия для того, как думать о самых ранних процессах, что ведут рак и теломеразу как терапевтическая цель. Это также означает, что роль биологии теломеры в очень раннем шаге развития рака весьма недооцениваема», сказал ведущий автор Дирк Хокемейер, доцент УКА Беркли молекулярных и цитобиологии. «Вероятно, что то, что мы находим при меланоме, верно для других типов рака также, которые гарантировали бы, что люди смотрят более тщательно на роль ранней теломеры, сокращающейся как механизм подавления опухоли для рака».О результатах сообщат онлайн 17 августа как «первый выпуск» публикация из журнала Science.
От родинки до ракаHockemeyer и его коллеги УКА Беркли, в сотрудничестве с дерматопатологом Борисом Бастианом и его коллегами в UCSF, нашли, что увековечение – двухступенчатый процесс, который стимулирует первоначально мутация, которая включает теломеразу, но на очень низком уровне. Та мутация находится в покровителе, область вверх по течению гена теломеразы – называема TERT – который регулирует, сколько теломеразы произведено. Четыре года назад исследователи сообщили, что приблизительно у 70 процентов злокачественных меланом есть эта идентичная мутация в покровителе TERT.
Мутация покровителя TERT не производит достаточно теломеразы, чтобы увековечить предварительные раковые клетки, но действительно задерживает нормальное клеточное старение, Хокемейер сказал, позволив больше времени для дополнительных изменений, которое поднимает теломеразу. Он подозревает, что уровни теломеразы достаточны, чтобы удлинить самые короткие теломеры, но не держать их всех долго и здоровый.
Если клетки не поднимают теломеразу, они также не увековечивают, и в конечном счете умирают от коротких теломер, потому что хромосомы склеиваются и затем разрушаются, когда клетка делится. Клетки с мутацией покровителя TERT более вероятны – регулируют теломеразу, которая позволяет им продолжать расти несмотря на очень короткие теломеры.Все же Хокемейер говорит, уровни теломеразы крайние, получающийся некоторые незащищенные концы хромосомы в выживающих клетках мутанта, которые могли вызвать мутации и дальнейшее топливное формирование опухоли.
«Перед нашей статьей люди, возможно, предположили, что приобретение просто этой мутации в покровителе TERT было достаточно, чтобы увековечить клетку; то, что любое время, когда это происходит, сокращение теломеры, вынуто из уравнения», сказал Хокемейер. «Мы показываем, что мутация покровителя TERT не немедленно достаточна, чтобы мешать теломерам сократиться».Все еще неясно, однако, что вызывает возможное-регулирование теломеразы, которая увековечивает клетку.
Хокемейер говорит, что это вряд ли будет другая мутация, а скорее эпигенетическое изменение, которое затрагивает выражение гена теломеразы или изменение в выражении транскрипционного фактора или других регулирующих белков, который связывает с покровителем вверх по течению гена теломеразы.«Тем не менее, у нас есть доказательства, что второй шаг должен произойти, и что второй шаг начат или происходит за один раз, где теломеры критически коротки и когда теломеры могут быть дисфункциональными и стимулировать геномную нестабильность», сказал он.
Ретроспективно, не удивлениеХотя большинство случаев рака, кажется, требует, чтобы теломераза стала бессмертной, только у приблизительно 10 – 20 процентов раковых образований, как известно, есть изменение единственного нуклеотида в покровителе вверх по течению гена теломеразы. Однако они включают приблизительно 70 процентов всех меланом и 50 процентов всей печени и рака мочевого пузыря.Хокемейер сказал, что доказательства, поддерживающие теорию, что мутация покровителя TERT отрегулированная теломераза всегда находилась в противоречии: раковые клетки имеют тенденцию иметь хромосомы с короткими теломерами, все же иметь более высокие уровни теломеразы, которая должна произвести более длинные теломеры.
Согласно новой теории, теломеры коротки в предзлокачественных клетках, потому что теломераза превращена на как раз, чтобы поддержать, но не удлинить теломеры.«Наша статья урегулировала противоречивую информацию о раковых образованиях, которые несут эти мутации», сказал Хокемейер.Открытие также решает другое недавнее парадоксальное открытие: то, что люди с более короткими теломерами более стойкие к меланоме. Причина, он сказал, состоит в том, что, если мутация покровителя TERT возникает, чтобы выдвинуть предзлокачественное повреждение – родинку или родинку – к меланоме, возможности больше в ком-то с короткими теломерами, что клетка умрет перед нею – регулирует теломеразу и увековечивает клетки.
Исследование также вовлекло технические мутации покровителя TERT в клетки, дифференцированные от человеческих плюрипотентных стволовых клеток и после их прогрессии к клеточному бессмертию. Результаты были идентичны прогрессии, замеченной при человеческих повреждениях кожи, полученных от пациентов в Семье Хелен Диллер UCSF Всесторонний Онкологический центр, и исследовали в Клинической Лаборатории Геномики Рака, которую направляет Бастиан.