Нобуаки Нагасима было около 20 лет, когда он начал чувствовать, что его тело разрушается. Он базировался на Хоккайдо, самой северной префектуре Японии, где в течение 12 лет он был военнослужащим, активно занимаясь тренировками на снегу. Это происходило постепенно – катаракта в 25 лет, боли в бедрах в 28, проблемы с кожей на ноге в 30.
В 33 года у него диагностировали синдром Вернера – болезнь, из-за которой организм стареет слишком быстро. Среди прочего, это проявляется в виде морщин, похудания, поседения волос и облысения. Также известно, что он вызывает затвердение артерий, сердечную недостаточность, диабет и рак.
Я встречаю Нагашиму в белом свете палаты больницы Университета Тиба, примерно в 40 км к западу от Токио. Серая кепка газетчика закрывает его безволосую голову, покрытую пятнами печени. Его брови тонкие на несколько прядей. Очки в черной оправе помогают с его ослабленным зрением, его тазобедренные суставы, замененные искусственными после артрита, болят, когда он встает и медленно идет через комнату. Эти недуги, которые вы могли бы ожидать увидеть у 80-летнего человека. Но Нагашиме всего 43 года.
Он говорит мне, что его лечили и выписывали с тех пор, как ему поставили диагноз. Что его ухудшающееся здоровье вынудило его уйти из армии. Нагашима перенес пять или шесть операций, от пальцев ног до бедер и глаз, для лечения заболеваний, связанных со старением. Он похудел на 15 килограммов с тех пор, как ему впервые поставили диагноз. Ему нужна трость, чтобы преодолевать дистанцию более нескольких метров, и он временно работает в мэрии: он ходит в офис, когда позволяет его тело, но работает из дома, когда этого нельзя.
Он вспоминает, как ехал домой после постановки диагноза, плакал про себя. Когда он сказал родителям, его мать извинилась за то, что не родила более сильного человека. Но его отец сказал ему, что если он сможет вынести эту болезнь, он действительно силен, и, возможно, ученые будут учиться у него, получая знания, которые могут помочь другим.
Помимо половых хромосом X и Y, мы наследуем по две копии каждого гена в нашем организме – одну от матери и одну от отца. Синдром Вернера – это то, что называется аутосомно-рецессивным заболеванием, то есть он проявляется только тогда, когда человек наследует мутированную версию гена, называемого WRN, от обоих родителей.
Родители Нагашимы стареют нормально. У каждого из них есть одна функциональная копия WRN, поэтому их тела не проявляют никаких симптомов болезни. Но ему не повезло получить две мутировавшие копии WRN. Его бабушка и дедушка все еще живы, и, как и следовало ожидать от пары в возрасте 90 лет, семья не знает о каких-либо других случаях Вернера в их семейной истории.
WRN был открыт только в 1996 году, и с тех пор примеров Вернера было немного. По состоянию на 2008 год во всем мире было зарегистрировано всего 1487 случаев заболевания, из них 1128 в Японии.
Чтобы это не выглядело исключительно японским заболеванием, Джордж Мартин, содиректор Международного реестра синдрома Вернера в Вашингтонском университете, считает, что количество реальных случаев во всем мире примерно в семь раз превышает количество, зарегистрированное сегодня. Он говорит, что большинство случаев во всем мире не попадали в поле зрения врачей или регистров.
Огромный дисбаланс в японских делах он объясняет двумя факторами. Во-первых, горы и острова японского пейзажа и изолирующий эффект, который оказывал на население на протяжении всей истории – люди в более изолированных регионах в прошлом с большей вероятностью заводили детей от кого-то, более похожего на них генетически. Аналогичный эффект наблюдается на итальянском острове Сардиния, где также имеется группа случаев заболевания Вернера. Во-вторых, поразительный характер этого состояния и более высокая частота, с которой оно появляется в Японии (затрагивая примерно одного из миллиона человек во всем мире, но одного из 100000 в Японии), означает, что японская медицинская система более осведомлена о синдроме Вернера, чем большинство других. появляется.
В университетской больнице Чиба хранятся записи о 269 пациентах с клиническим диагнозом, 116 из которых живы. Один из них – Сачи Суга, который передвигается только в инвалидном кресле. Ее мускулы настолько ослаблены, что она больше не может залезать в ванну и выходить из нее, что затрудняет соблюдение японской практики офуро, ритуала расслабления каждую ночь в глубокой ванне с горячей водой. Раньше она регулярно готовила завтрак для себя и своего мужа, но теперь не может стоять у плиты больше минуты или двух за раз. Накануне вечером она приготовила мисо-суп, который быстрее готовится, и он ест его, прежде чем уйти на работу в пять.30 утра.
Как беспризорница в коротком черном парике, у Шуги крошечные запястья, тонкие, как стекло, и она говорит со мной хриплым гортанным шепотом. Она рассказывает мне о работнике помощи на дому, который приезжает три раза в неделю, чтобы помочь перевязать покрытые язвами ноги. У нее ужасная боль в спине и ногах. "Было так больно, я хотел, чтобы мне отрезали ноги." Тем не менее, с положительной стороны, 64-летний мужчина давно превзошел среднюю продолжительность жизни людей с синдромом Вернера, составляющую около 55 лет.
Только несколько человек с Вернером в настоящее время посещают Тибу. Недавно они создали группу поддержки. "Как только наш разговор начался, я совершенно забыл о боли," говорит Шуга. Нагашима говорит, что встречи часто заканчиваются одним и тем же вопросом: "Почему у меня это заболевание?"
Если бы вам пришлось распутать 23 пары хромосом в одной из ваших клеток, вы бы получили около двух метров ДНК. Эта ДНК свернута в пространство примерно в 10 000-й от этого расстояния – гораздо более компактно, чем даже самая плотная конструкция оригами. Это уплотнение происходит с помощью белков, называемых гистонами.
ДНК и гистоны, которые ее упаковывают, могут приобретать химические метки. Они не изменяют лежащие в основе гены, но обладают способностью подавлять или усиливать активность гена. То, где ставятся отметки или какую форму они принимают, по-видимому, зависит от нашего опыта и окружающей среды – например, в ответ на курение или стресс. Некоторые кажутся случайными или результатом мутации, как в случае рака. Ученые называют этот ландшафт отметин эпигеномом. Мы пока точно не знаем, почему наши клетки добавляют эти эпигенетические метки, но некоторые из них, похоже, связаны со старением.
Стив Хорват, профессор генетики и биостатистики человека в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе, использовал один из этих типов, называемый метками метилирования, для создания меток метилирования "эпигенетические часы" это, по его словам, не ограничивается внешними признаками старения, такими как морщины или седые волосы, чтобы более точно измерить ваш биологический возраст. Метки могут быть прочитаны по образцам крови, мочи, органов или кожной ткани.
Команда Хорвата проанализировала клетки крови 18 человек с синдромом Вернера. Это выглядело так, как если бы маркировка метилирования происходила при быстрой перемотке вперед: эпигенетический возраст клеток был заметно выше, чем у клеток из контрольной группы без Вернера.
Генетическая информация Нагашимы и Шуги является частью базы данных Университета Чиба. Существует также общенациональная база данных по синдрому Вернера и Международный регистр Вашингтонского университета. Эти реестры предоставляют исследователям информацию о том, как работают наши гены, как они взаимодействуют с эпигеномом и как это соотносится со старением в целом.
Ученые теперь понимают, что WRN является ключом к тому, как работает вся клетка, как работает вся наша ДНК – в чтении, копировании, разворачивании и восстановлении. Нарушение WRN приводит к широко распространенной нестабильности во всем геноме. "Нарушается целостность ДНК, появляется больше мутаций… больше делеций и аберраций. Это по всем клеткам," говорит Джордж Мартин. "Вырезаются и переставляются большие куски." Аномалии не только в ДНК, но и в эпигенетических метках вокруг нее.
Вопрос на миллион долларов заключается в том, являются ли эти отметины следами болезней и старения или же следы вызывают болезни и старение – и, в конечном счете, смерть. И если последнее, может ли редактирование или удаление эпигенетических меток предотвратить или обратить вспять любую часть старения или возрастных заболеваний?
Прежде чем мы сможем ответить на этот вопрос, мы относительно мало знаем о процессах, посредством которых на самом деле добавляются эпигенетические метки, и почему. Хорват рассматривает метки метилирования как циферблат часов, а не как лежащий в основе механизм, который заставляет их тикать. На гайки и болты могут указывать такие подсказки, как ген WRN, и другие исследователи получают дополнительные проблески под поверхностью.
В 2006 и 2007 годах японский исследователь Шинья Яманака опубликовал два исследования, в которых было обнаружено, что размещение четырех определенных генов – теперь называемых факторами Яманака – любой взрослой клетке может вернуть ее к более раннему эмбриональному состоянию, стволовой клетке, из которой она затем может быть превращена. в любой другой тип ячейки. Этот метод, за который Яманака получил Нобелевскую премию, стал движущей силой исследований стволовых клеток. Но что сделало это тем более интересным, так это то, что он полностью сбросил эпигенетический возраст клеток до пренатальной стадии, стирая эпигенетические метки.
Исследователи повторили эксперименты Яманаки на мышах с заболеванием, называемым синдромом прогерии Хатчинсона-Гилфорда, который имеет симптомы, аналогичные синдрому Вернера, но поражает только детей (Вернера иногда называют взрослой прогерией). Примечательно, что мыши на короткое время омолаживались, но через пару дней они умерли. Полное перепрограммирование клеток также привело к раку и потере способности клеток функционировать.
Затем, в 2016 году, ученые из Института Солка в Калифорнии разработали способ частично перемотать клетки мышей с прогерией, используя более низкую дозу факторов Яманака в течение более короткого периода времени. У этих мышей замедлилось преждевременное старение. Они не только выглядели более здоровыми и живыми, чем мыши с прогерией, которые не получали лечения, но также было обнаружено, что их клетки имеют меньше эпигенетических меток. Более того, они жили на 30 процентов дольше, чем нелеченные мыши. Когда исследователи применили то же лечение к нормально стареющим мышам, их поджелудочная железа и мышцы также омолаживались.
Отдельно те же ученые также используют технологию редактирования генов на мышах, чтобы добавить или вычесть другие эпигенетические метки и посмотреть, что произойдет. Они также пытаются модифицировать гистоновые белки, чтобы увидеть, может ли это изменить активность генов. Некоторые из этих методов уже показали результаты в обращении вспять диабета, заболеваний почек и мышечной дистрофии у мышей. В настоящее время команда проводит аналогичные эксперименты на грызунах, чтобы увидеть, смогут ли они уменьшить симптомы артрита и болезни Паркинсона.
Остается большой вопрос: связано ли исчезновение эпигенетических меток с обратным развитием клеток – и, возможно, старением клетки – или с побочным эффектом, не связанным с этим явлением?? Ученые все еще пытаются понять, как изменения эпигенетических меток связаны со старением и как факторы Яманака могут обратить вспять возрастные состояния.
Хорват говорит, что с эпигенетической точки зрения существуют явные общие черты старения во многих частях тела. Эпигенетическое старение в головном мозге похоже на старение печени или почек, демонстрируя сходные модели меток метилирования. Когда вы смотрите на это с точки зрения этих отметок, он говорит:, "старение на самом деле довольно просто, потому что оно хорошо воспроизводится в разных органах."
Хорват говорит мне, что идея сброса или перепрограммирования эпигенетических часов вызывает лихорадку. Он видит во всем этом огромный потенциал, но говорит, что это похоже на золотую лихорадку. "У всех в руках лопата."
Джейми Хакетт, молекулярный биолог из Европейской лаборатории молекулярной биологии в Риме, говорит, что волнение исходит от предположения, что вы можете влиять на свои гены. Раньше было фаталистическое ощущение, что вы застряли на том, что вам дают, и ничего не можете с этим поделать.
Вернувшись в палату больницы Тиба, Нагашима снимает одну из своих высоких кроссовок, которые он смягчил стельками, чтобы сделать ходьбу более терпимой.
Он рассказывает мне о своей бывшей девушке. Они хотели жениться. Она понимала после его диагноза и даже прошла генетический тест, чтобы они могли быть уверены, что не передадут это заболевание своим детям. Но когда ее родители обнаружили его состояние, они не одобрили. Отношения закончились.
У него теперь новая девушка. Он говорит мне, что хочет сделать ее своей спутницей жизни, но для этого ему нужно набраться храбрости и попросить разрешения ее родителей.
Нагашима снимает коричневый носок, обнажая белую повязку, обернутую вокруг его опухшей ступни и лодыжек. Под его кожей видны красные язвы, вызванные его болезнью. "Итаи," он говорит. Это больно. Потом он улыбается. "Гамбатте," он говорит – я буду терпеть.