Профессор биологии Леонард Гуаренте. Фото: Донна Ковени
За последние 20 лет ученые узнали, что белки, называемые сиртуинами, играют жизненно важную роль в долголетии и стрессовой реакции у таких разнообразных организмов, как люди, дрожжи и мыши. Новая статья биологов Массачусетского технологического института раскрывает удивительную дополнительную роль сиртуинов: они, по-видимому, подавляют выработку бета-амилоидных белков, которые образуют бляшки в головном мозге пациентов с болезнью Альцгеймера.
Открытие, опубликованное в выпуске Cell от 23 июля, предполагает, что нацеливание на сиртуины может предложить многообещающий новый подход к лечению болезни Альцгеймера, говорит профессор Леонард Гуаренте, руководитель исследовательской группы.
Гуаренте и его коллеги показали, что усиление активности сиртуина, называемого SIRT1, подавляет выработку амилоидных бета-белков и улучшает функцию мозга у мышей, сконструированных так, чтобы выражать симптомы Альцгеймера. Это первый раз, когда сиртуины были связаны с этими белками.
Несколько фармацевтических компаний в настоящее время разрабатывают и тестируют соединения, усиливающие активность сиртуинов. Гуаренте, который консультирует одну из этих компаний, Sirtris (подразделение GlaxoSmithKline), считает, что активаторы сиртуина могут в конечном итоге оказаться полезными против болезни Альцгеймера, от которой страдает до одной трети людей, достигших 80-летнего возраста.
Слипание белков
Хотя амилоидные бляшки являются определяющим признаком болезни Альцгеймера, многие исследователи теперь считают, что симптомы вызваны меньшими скоплениями двух или трех фрагментов бета-амилоида (А-бета), а не более крупными бляшками.
Пептиды А-бета образуются, когда белки, называемые белками-предшественниками амилоида (АРР), разбиваются на более мелкие части. Однако АРР также могут расщепляться на других участках, образуя безвредные фрагменты белка. Нормальное функционирование АРР неизвестно, но было установлено, что люди с генной мутацией, которая стимулирует перепроизводство АРР, с большей вероятностью заболеют болезнью Альцгеймера в раннем возрасте (до 65 лет).
Другая мутация, которая стимулирует раннее начало болезни Альцгеймера (что составляет от 5 до 10 процентов случаев), возникает в гене фермента, который расщепляет АРР на пептиды А-бета. Хотя эти гены для раннего начала болезни Альцгеймера были идентифицированы, «с поздним началом болезни Альцгеймера мы до сих пор не знаем, почему одни люди заболевают, а другие нет», – говорит Гуаренте.
Гуаренте, который впервые обнаружил способность сиртуинов продлевать жизнь 20 лет назад, начал изучать их роль в развитии болезни Альцгеймера после того, как некоторые недавние исследования показали, что ген, производящий сиртуины, SIRT1, по-видимому, защищает мышей от последствий болезни Альцгеймера. Когда вышли эти исследования, «я подумал, что у мышей с дополнительным SIRT1, вероятно, было столько же A-бета, но что SIRT1 защищал их от него», – вспоминает Гуаренте. «Оказывается, они на самом деле производили меньше пептида А-бета.”
В статье Cell Гуаренте и его коллеги показали, что SIRT1 активирует выработку фермента (альфа-секретазы), который расщепляет АРР на безвредные фрагменты, предотвращая образование амилоидных пептидов, связанных с болезнью Альцгеймера. У мышей, сконструированных для выработки избыточных сиртуинов, уровень пептидов был снижен, в то время как у мышей с отключенным SIRT1 уровень пептидов был повышен.
Кроме того, дефицит обучаемости и памяти у мышей с болезнью Альцгеймера улучшился, когда SIRT1 был чрезмерно продуцирован, и ухудшился, когда ген был удален. Исследователи также обнаружили, что SIRT1 активирует так называемый путь передачи сигналов notch за счет повышенных уровней альфа-секретазы, которая защищает нейроны и помогает поддерживать функцию мозга.
Новая мишень для болезни Альцгеймера
Исследование, финансируемое Американской ассоциацией болезни Паркинсона, Национальными институтами здравоохранения и Институтом Пола Ф. Фонд Гленна демонстрирует, что препараты, активирующие SIRT1 в головном мозге, могут быть многообещающим подходом к лечению болезни Альцгеймера, говорит Гуаренте. Любой такой препарат должен быть способен преодолевать гематоэнцефалический барьер, который предотвращает диффузию больших молекул в мозг.
Sirtris, компания, соучредителем которой является Guarente, а затем купленная GlaxoSmithKline, сейчас тестирует активаторы SIRT1 в клинических испытаниях на диабет. Гуаренте считает, что родственные препараты могут оказывать влияние на ряд нейродегенеративных заболеваний, а также на диабет и другие болезни старения.
Однако, по словам Гуаренте, для прохождения клинических испытаний любого потенциального лекарства от болезни Альцгеймера, скорее всего, потребуется несколько лет из-за необходимости найти лекарство, которое проникает через гематоэнцефалический барьер.
Рудольф Танци, профессор неврологии Гарвардской медицинской школы, говорит, что новые результаты также предлагают другой подход: нацеливание на один конкретный аспект активности SIRT1. Лаборатория Танзи недавно обнаружила, что мутации в гене, продуцирующем альфа-секретазу (ADAM10), связаны с поздним началом болезни Альцгеймера.
«Если так SIRT1 защищает от болезни Альцгеймера – включив ADAM10 – вы можете попробовать найти лекарство, которое конкретно воздействует на этот механизм», вместо глобальной активации SIRT1, – говорит Танзи.