Недавние успехи в разработке методов лечения рака увеличили долгосрочную выживаемость и прогноз. Однако возросшее бремя и распространенность вредных побочных эффектов, включая кардиомиопатию, появились наряду с этими терапевтическими преимуществами. В частности, увеличилось число случаев кардиомиопатии, вызванной терапией рака (CCM) – сердечного заболевания, которое может поставить под угрозу качество жизни пациента и долгосрочный прогноз после лечения рака. И хотя некоторые клинические факторы риска СКК известны, факторы, влияющие на индивидуальную восприимчивость, остаются загадкой. Группа исследователей из Бригама и женской больницы и Гарвардской медицинской школы обнаружила, что генетика может иметь значение, и выявила редкие генетические варианты, которые могут влиять на риск развития СКК. Результаты публикуются в тираже.
"С улучшением долгосрочной выживаемости онкологических больных и развитием методов лечения рака мы наблюдаем больше пациентов с кардиотоксичностью от лечения рака," сказал Юрий Ким, MD, Ph.D., ведущий автор и научный сотрудник кардиологии HMS. "В нашем исследовании впервые рассматривается связь между редкими генетическими вариантами в большом наборе генов кардиомиопатии и возникновением ССМ."
Чтобы исследовать роль генетики в CCM, Ким и его коллеги набрали 213 взрослых и детей пациентов с CCM из трех академических центров в Филадельфии, Мадриде и Лондоне. У этих пациентов были различные фоновые злокачественные новообразования, включая рак груди и лейкоз. Большинство пациентов (90 процентов) получали антрациклины – противораковое лекарство, которое, как известно, вызывает кардиотоксичность у 10 процентов пациентов. У всех пациентов было проведено секвенирование следующего поколения для выявления редких патогенных вариантов генов восприимчивости к CCM. Затем команда сравнила результаты с контрольными популяциями.
Интересно, что исследователи обнаружили, что варианты усечения в гене TTN (TTNtv), который кодирует белок тайтин, были значительно выше у пациентов с CCM по сравнению с контрольными группами. Клинические результаты также значительно повлияли на пациентов с TTNtv.
"Неблагоприятные исходы кардиомиопатии, включая сердечную недостаточность, фибрилляцию предсердий и нарушение восстановления миокарда, были более распространены у взрослых пациентов с CCM с TTNtv, чем у пациентов без," отметил Ким.
Одним из примечательных моментов в этом исследовании была способность исследователей воспроизводить и подтверждать свои клинические результаты на животных моделях. Было также обнаружено, что мыши с вариантом TTNtv обладают повышенной восприимчивостью к кардиотоксическим эффектам антрациклинов, демонстрируя значительно сниженные уровни функции левого желудочка по сравнению с контролем.
Хотя авторы оптимистично оценивают свои выводы, они признают определенные ограничения своего исследования, включая использование данных участников Атласа генома рака, некоторые из которых, возможно, также разработали CCM, в качестве контрольной группы. Включение пациентов с CCM в контрольную группу снизит, а не завышает статистическую значимость, и, таким образом, представленные результаты представляют собой консервативную связь между генотипом и CCM. Кроме того, они отмечают, что, хотя когорты пациентов состояли из лиц разного этнического происхождения, представители европеоидной расы составляли почти 80 процентов группы.
Помимо этих предостережений, авторы воодушевлены потенциальными клиническими последствиями своей работы. В свете ограниченных стратегий, которые в настоящее время существуют для диагностики CCM у онкологических больных, они надеются, что идентификация генетических факторов риска может открыть новый путь для выявления и более эффективного ведения онкологических пациентов с высоким риском CCM.
"Мы считаем, что выявление онкологических больных с высоким риском ККМ на основе генетического тестирования позволит поставщикам медицинских услуг адаптировать свой сердечно-сосудистый и онкологический мониторинг и схему лечения, что в конечном итоге улучшит сердечно-сосудистый и онкологический прогноз пациентов," сказал Ким.
"Наши следующие шаги – найти способы непосредственного смягчения неблагоприятного воздействия TTNtv на кардиологию, что принесет пользу не только пациентам с CCM, но и многим кардиомиопатиям, которые вызваны этими распространенными и разрушительными человеческими мутациями," сказала соавтор-корреспондент Кристин Е. Зайдман, доктор медицины, директор программы сердечно-сосудистой генетики и специалист по сердечно-сосудистой медицине в Brigham, а также Thomas W. Смит, профессор медицины в HMS.