Такие беспорядки вызваны дефектными системами ремонта ДНК, которые увеличивают риск для рака и других условий.Результаты изданы на Слушаниях этой недели Национальной академии наук. Исследование финансировалось Национальным Институтом Наук Здоровья окружающей среды.
Профессор регентов Майкл Смердон и постдокторский исследователь Пенг Мао нашли, что, когда ДНК повреждена, определенный белок должен сначала быть «расстегнут», чтобы предоставить легкий доступ для ДНК «команда ремонта». Без этого расстегивания входу в поврежденное место препятствует компактное расположение генов и белка в хромосомах, названных хроматином.Открытие Смердона и Мао – один из первых, чтобы зарегистрировать детали того, как этот процесс ремонта происходит в хроматине.
Ежедневные требования ремонта ДНККаждая клетка человека выдерживает диапазон нападений, которые могут создавать до 100 000 травм ДНК каждый день, сказал Смердон.
Клетки должны возместить эти убытки все время – и быстро – производство ДНК замены и белки.Как крошечный локомотив, фермент под названием полимераза РНК бежит вверх и вниз по ДНК, копирующей генетическую информацию. Когда дело доходит до гена, белок которого необходим клетке, он останавливает и раскручивает двухспиральную ДНК, копирует один берег и отсылает его к оборудованию, чтобы произвести новый белок. И все хорошо.
Но когда ДНК повреждена ультрафиолетовой радиацией или вредоносными веществами, это формирует непроницаемую массу, которая останавливает полимеразу РНК, сказал Смердон. Как валун на железнодорожных путях, безжизненная глыба останавливает всю выработку белка от того гена. Если быстро не восстановлено, клетка могла умереть.У здоровых людей команда ремонта фермента путешествует наряду с полимеразой РНК и немедленно врывается, чтобы удалить повреждение и очистить следы.
Это называют соединенным с транскрипцией ремонтом, или TCR, аспектом одной из четырех известных систем ремонта ДНК. Смердон сказал, что даже частичный дефицит в любой из систем ремонта мог привести к опасным для жизни беспорядкам.Дети луны
Лаборатория Смердона изучает авитаминозы ремонта как ксеродерма pigmentosum или XP, сначала идентифицированный как возможное наследственное заболевание в 1874. Известный как дети луны, пациенты XP испытывают недостаток в ферментах, чтобы вырезать поврежденную ДНК и так чувствительны к Ультрафиолетовому свету, что даже люминесцентные лампы могут вызвать пузыри на коже.
Их показатели рака кожи в 2,000 раз выше, чем у людей без беспорядка. Они могут безопасно рисковать снаружи только ночью.
Smerdon и его коллеги также изучают Синдром Cockayne, авитаминоз TCR, который вызывает чрезвычайную чувствительность солнца, вырождение нервной системы и преждевременное старение.Другие дефициты ремонта ДНК могут вызвать диапазон болезней, таких как лейкемия, рак молочной железы и наследственный рак ободочной и прямой кишки неполипоза, частая причина рака толстой кишки в Западных странах.Ослабление пояса
Используя дрожжевые клетки и клетки человека, Smerdon, Мао и их команда обнаружили, что есть два шага к нормальному процессу ремонта TCR и что белок в хроматине, названном H2B, критически вовлечен в первый шаг.Чтобы помочь ферментам ремонта получить вход в в большой степени огражденную ДНК, H2B сначала расстегивает меньший белок. Как ослабление Вашего пояса после большого ужина, это позволяет берегам ДНК расслабляться и перемещаться обособленно. Когда берега открываются, команда ремонта имеет пространство, чтобы войти и очистить повреждение.
Это расстегивание меньшего белка, ubiquitin, обременено термином труднопроизносимого слова, названным deubiquitylation, но Смердон и Мао говорят, что это заставляет ДНК восстановить более эффективный и что без него ремонт был бы почти невозможен.Их открытие готовит почву для будущих расследований в основном неизведанной арены ремонта ДНК в хроматине. Цель состоит в том, чтобы лучше понять, как этот процесс работает в людях.
Генотерапия«Даже на основном фундаментальном уровне, я не терял из виду то, что Вы надеетесь, что это исследование могло в конечном счете сделать с точки зрения здоровья человека», сказал Смердон.«Одно из разрабатываемого лечения – предназначенная генотерапия», сказал он. «Если бы у пациента есть мутация в определенном гене, это был бы способ дать им нормальную копию, чтобы попытаться исправить тот ген. Хотя это было сделано успешно при некоторых болезнях, это все еще исследуется в случаях дефицита ремонта».Мао размышляет, что в будущем, людям с проблемами ремонта ДНК можно было бы дать препарат, который мог повысить деятельность ферментов ремонта.
Но нет никаких клинических испытаний в этом пункте.