На протяжении десятилетий было известно, что низкие температуры могут побуждать специализированные жировые клетки сжигать энергию для производства тепла, но в новом исследовании исследователи Калифорнийского университета в Сан-Франциско обнаружили новый путь производства тепла в жировых клетках, который работает за счет сжигания избытка глюкозы в крови. предлагая потенциально новый подход к лечению метаболических нарушений, таких как ожирение и диабет 2 типа.
Результаты, опубликованные 13 ноября 2017 года в журнале Nature Medicine, представляют собой сдвиг парадигмы в понимании учеными того, как млекопитающие превращают свои жировые запасы в тепло, сказал старший научный сотрудник Синго Каджимура, доктор философии, доцент кафедры клеточной и тканевой биологии в школе UCSF. стоматолога и член Диабетического центра UCSF.
Все млекопитающие, включая человека, используют белые жировые клетки для хранения энергии, но могут также иметь запасы бурого жира, который сжигает накопленную энергию для производства тепла. Человеческие младенцы рождаются с коричневым жиром как естественной защитой от холода, и животные, впадающие в спячку, такие как медведи, накапливают большие запасы бурого жира по той же причине. Однако у взрослых людей бурого жира обычно не так много.
В 2015 году лаборатория Каджимура определила новый тип жира у взрослых людей – так называемый "бежевый" жир – который находится в карманах жировой ткани и может превращать белый жир в бурый в ответ на холод или другие стрессы. В последующих исследованиях лаборатория показала, что мыши с большим количеством бежевого жира были защищены от диабета и ожирения, вызванного диетой – сжигая калории для выработки тепла, животные легче избавлялись от нездорового излишка белого жира. Однако механизм, с помощью которого эти клетки превращают энергию в тепло, был недостающей частью головоломки.
"Теперь мы обнаружили новый путь, с помощью которого бежевые жировые клетки выделяют тепло," Каджимура сказал. "Мы очень рады не только науке, но и ее огромному терапевтическому потенциалу в лечении ожирения и диабета 2 типа."
Более чем один способ разогреть
Когда вам холодно, ваши мышцы сначала дрожат, выделяя тепло, но при более длительном воздействии низких температур вашему телу нужны другие способы согреться.
В течение многих лет исследователи, заинтересованные в понимании того, как наши тела превращают накопленную энергию в тепло, изучали функцию белка, называемого разобщающим белком 1 (UCP1). Этот белок присутствует только в коричневых и бежевых жировых клетках и работает, перенаправляя поток энергии в митохондриях, энергетических установках наших клеток, поэтому они производят тепло, а не биологически доступную энергию.
У многих млекопитающих UCP1 отвечает за выработку тепла в ответ на потребности окружающей среды без мышечной дрожи: его активность резко возрастает при низких температурах, а также после переедания. Тем не менее, некоторые виды животных, например свиньи, не имеют функционального белка UCP1, но каким-то образом все еще могут сохранять тепло в холодных условиях. Это заставило лабораторию Каджимура задаться вопросом, может ли быть другой механизм, участвующий в способности бежевого и коричневого жира выделять тепло.
В предыдущих исследованиях команда удалила белок UCP1 у мышей с более высоким, чем обычно, уровнем бежевого жира и обнаружила, что животные по-прежнему устойчивы к диабету и ожирению, вызванному диетой, демонстрируя, что положительные эффекты бежевого жира полностью независимы от UCP1.
"Это было концептуально очень удивительно для нас и для этой области, потому что UCP1 был единственным известным термогенным белком на протяжении более двадцати лет," Каджимура сказал.
Теперь ведущий автор исследования Кенджи Икеда, доктор медицинских наук, доктор философии, и его коллеги обнаружили новый механизм, который бежевые жировые клетки могут использовать для выработки тепла при воздействии низких температур, который включает активацию пары белков, называемых SERCA2b, и рецептора рианодина 2 (RyR2).
Обычно эти белки отвечают за контроль доступности кальция, ключевого иона в жировых клетках. Когда уровень кальция слишком высок, SERCA2b может использовать некоторую энергию для перекачки излишков кальция в места хранения внутри клетки. Затем, когда кальций в клетке низкий, RyR2 действует как клапан, чтобы высвободить некоторые из этих накопленных запасов кальция. Но в холодных условиях, как выяснила команда Каджимуры, клетки могут активировать оба белка одновременно. Подобно увеличению оборотов двигателя автомобиля путем одновременного нажатия на педаль газа и тормоза, основным последствием этого является выделение большого количества тепла и сжигание большого количества топлива – в данном случае глюкозы.
Фактически, исследователи обнаружили, что этот процесс может сжигать столько глюкозы, что снижение активности SERCA2b в бежевых жировых клетках у мышей повлияло на использование глюкозы в организме, предполагая потенциальные применения для предотвращения диабета 2 типа, который, как считается, частично запускается. длительным повышением уровня глюкозы в крови.
"Теперь, когда мы обнаружили, что бежевый жир сжигает глюкозу с помощью SERCA2b, это многое объясняет," Каджимура сказал. "Вот почему мыши становятся диабетиками, когда мы сокращаем количество бежевого жира, но нарушение UCP1 не вызывает диабета, и именно поэтому мыши защищены от диабета при наличии большего количества бежевого жира."
Эволюционно законсервированный механизм
Эксперименты на изолированных лабораторных блюдах из жировых клеток свиньи и человека показали, что не только мыши могут использовать SERCA2b для превращения избытка глюкозы в тепло, обнаружили исследователи, хотя пока не ясно, является ли этот механизм или термогенез на основе UCB1 доминирующим. в человеческом бежевом жире.
Открытие того, что у бежевого жира есть несколько механизмов защиты от холода, имеет эволюционный смысл, пояснил Каджимура: "Терморегуляция настолько важна для жизни, что должно быть несколько механизмов – как у свиней, у которых нет функционального UCP1."
Интересно, что, по словам Каджимура, существует человеческое заболевание, называемое злокачественной гипертермией, при котором мутации в гене рианодинового рецептора 1 – формы рианодинового рецептора, используемого в мышцах – вызывают гипертермию в скелетных мышцах, предполагая, что может быть задействован связанный механизм.
Каджимура и Икеда воодушевлены возможностью использования лекарств или даже пищевых добавок для активации SERCA2b в бежевом жире в надежде улучшить способность организма перерабатывать глюкозу у пациентов с диабетом 2 типа и ожирением, а также помочь пациентам с такими заболеваниями, как как злокачественная гипертермия, нарушающая нормальную регуляцию температуры.
Например, хорошо известно, что употребление имбиря согревает наш организм, сказал Каджимура, но механизм действия еще плохо изучен. Интересно, что есть некоторые свидетельства того, что гингерол или экстракт имбиря активирует белки SERCA, что указывает на интересные будущие возможности для ученых протестировать гингерол как способ заставить бежевый жир сжигать больше калорий.