Макрофаги, тип лейкоцитов, участвующих в воспалении, с готовностью принимают недавно одобренное лекарство от мышечной дистрофии Дюшенна (МДД) и способствуют его устойчивой доставке к регенерирующим мышечным волокнам спустя долгое время после того, как лекарство исчезнет из обращения, экспериментальное модельное исследование, проведенное под руководством Исследователи Национальной системы здравоохранения детей обнаружили. Исследование, опубликованное в октябре. 16, 2017 в Nature Communications, подробно описаны клеточные механизмы доставки антисмысловых лекарств к морфолино в мышцы, улучшается понимание того, как эти лекарства воздействуют на мышечную ткань, и предлагаются пути улучшения лечения МДД, разрушительного заболевания, от которого в настоящее время нет лечения.
Дюшенна – наиболее распространенная и тяжелая форма мышечной дистрофии, которой страдает примерно 1 из 5000 мальчиков во всем мире. Заболевание вызвано мутациями в гене Х-хромосомы МДД. МДД характеризуется значительной мышечной дегенерацией, регенерацией, усиленным воспалением и фиброзом, что приводит к прогрессирующей мышечной слабости и потере, объясняет соруководитель исследования Джеймс С. Новак, к.D., главный исследователь Детского центра исследований генетической медицины. Мутации в гене DMD приводят к нехватке функционального дистрофина, белка, критически важного для поддержания структурной поддержки в здоровых мышцах. Большинство мальчиков с МДД теряют способность ходить к подростковому возрасту; продолжительность жизни людей с этим заболеванием редко превышает 30 с лишним лет.
До недавнего времени единственные фармацевтические методы лечения МДД были направлены на симптомы, а не на его основную генетическую причину. Однако в сентябре 2016 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов одобрило первое лекарство от МДД, пропускающее экзоны, для восстановления экспрессии белка дистрофина в мышцах. Этеплирсен, антисмысловой фосфородиамидат-морфолиноолигомер, показал значительные перспективы в доклинических исследованиях, но результаты клинических испытаний показали переменную и спорадическую продукцию дистрофина в мышцах людей, которые его получали.
Поскольку лекарство исчезает из кровотока в течение нескольких часов после приема, исследовательские усилия Детей были сосредоточены на механизме доставки в мышцы и на способах увеличения его клеточного поглощения – и, в более широком смысле, его эффективности. Однако исследователи мало понимают, как это лекарство на самом деле доставляется в мышечные волокна или как патология болезни влияет на этот процесс, знания, которые могут предложить новые способы повышения его доставки и эффективности, говорит Теренс Партридж, доктор философии.D., соруководитель исследования и главный научный сотрудник Детского центра генетической медицины.
Чтобы исследовать этот вопрос, Новак, Партридж и его коллеги использовали экспериментальную модель DMD, которая несет версию дефектного гена DMD, который, как и его человеческие аналоги, разрушает экспрессию дистрофина. Чтобы отследить путь фосфородиамидат-морфолиноолигомера (PMO) в мышечные волокна, они пометили его флуоресцентной меткой. Лекарство попало в мышцу, но локализовалось только на участках регенерирующей мышцы, где оно накапливалось в инфильтрирующих макрофагах, иммунных клетках, участвующих в воспалительной реакции, сопровождающей этот процесс. Хотя PMO быстро выводится из крови, лекарство остается в этих иммунных клетках до одной недели, а затем попадает в мышечные стволовые клетки, обеспечивая прямой транспорт в регенерирующие мышечные волокна. Совместно вводя PMO с отслеживаемым аналогом нуклеотидов ДНК, исследовательская группа смогла определить этап процесса регенерации, который способствует усиленному поглощению мышечными стволовыми клетками и эффективной экспрессии дистрофина в мышечных волокнах.
"Эти макрофаги, по-видимому, продлевают период доступности этого лекарства для сателлитных клеток и мышечных волокон на этих участках," Партридж объясняет. "Поскольку макрофаги действуют как резервуары длительного хранения для длительной доставки к мышечным волокнам, они, возможно, могут представлять новые терапевтические цели для улучшения поглощения и доставки этого лекарства в мышцы."
Дальнейшие исследования этой группы будут сосредоточены на проверке того, могут ли макрофаги использоваться в качестве эффективных векторов доставки для транспортировки этеплирсена к мышцам, что предотвратит быстрое очищение, которое в настоящее время связано с внутривенной доставкой.
"Понимание того, как именно различные классы препаратов, пропускающих экзоны, доставляются в мышцы, может открыть совершенно новые возможности для улучшения терапии в будущем и увеличения клинической пользы для пациентов," Новак добавляет.