Исследование, в Вашингтонской Университетской Медицинской школе в Сент-Луисе, предлагает новые линии расследования того, как рассматривать это условие – dyskeratosis congenita – который характеризуется сокращенными теломерами. Теломеры, защитные ограничения на концы хромосом, помощь поддерживает стабильность ДНК. Короткие теломеры приводят к прогрессивному повреждению ДНК, которое накапливается со временем.Исследование появляется 27 июля в журнале Stem Cell Reports.
«Удлинение теломер походит на логический способ помочь этим пациентам, но оно могло возможно идти со своим собственным набором проблем», сказал ведущий автор Луис Ф.С. Батиста, доктор философии, доцент медицины. «Мы волновались бы об ободрительном формировании рака, например, как высокий уровень белка, который удлиняет теломеры – теломераза – обычно находится с раком.
Но если мы могли бы найти способ заблокировать сигнальные пути, которые короткие теломеры активируют – которые определенно приводят к проблемам в формировании клетки крови – оно могло позволить этим пациентам продолжать делать клетки крови».Дети с dyskeratosis congenita страдают от прогрессирующей недостаточности костного мозга, в конечном счете теряя способность сделать эритроциты, лейкоциты и пластинки. Они также в высоком риске лейкемии. Серьезность условия значительно различается, но те с серьезными формами часто умирают от недостаточности костного мозга в молодой взрослой жизни.
Повреждение коротких теломер является самым очевидным в быстро делящихся типах клетки, такое как те в коже, ногтевых ложах, слизистых оболочках и крови. Ранние симптомы болезни включают деформированные ногти, неправильную пигментацию кожи и белые участки во рту.
Поскольку болезнь сложна, чтобы учиться у мышей – поскольку мыши, несовершенные в теломеразе, не полностью страдают от недостаточности костного мозга – исследователи использовали CRISPR, чтобы отредактировать в человеческие эмбриональные стволовые клетки две мутации, связанные с болезнью. Исследователи тогда показали, что эти клетки воспроизвели сокращающий теломеру дефект, замеченный в пациентах с беспорядком. Батиста и co-ведущий-автор Кристофер М. Стерджен, доктор философии, доцент медицины, заметили, что эти методы представляют новую и точную человеческую модель беспорядка.
С этой моделью ученые далее показали, как дефект теломеры приводит к постепенной потере формирования клетки крови от человеческих эмбриональных стволовых клеток и, значительно, как блокирование нисходящих эффектов дефекта может полностью изменить эту потерю, приведя к нормальному производству клеток крови. Блокирование этого сигнального пути не удлинило теломеры или остановило их сокращение, но позволило производству различных типов клеток крови продолжаться, согласно исследованию.Исследователи также чесали важный нюанс в неблагоприятном воздействии коротких теломер во время раннего развития. Используя подход, который подражает раннему эмбриональному развитию, они нашли, что дефект не предотвратил формирование и функцию клеток крови, произведенных в течение первого месяца беременности, которые позволяют эмбриону питать свои быстро растущие кислородные потребности.
Скорее дефект арестовал производство подобных взрослому прародителей клетки крови, таких как эритроциты, которые несут кислород или лейкоциты та инфекция борьбы.«Это было чрезвычайно интересно с точки зрения биологии развития, а также с точки зрения моделирования болезни», сказал Стерджен. «У нас теперь есть платформа, чтобы действительно вырыть глубже в понимание механизмов позади некоторых форм недостаточности костного мозга».Интересно, исследователи вовлекли высокий уровень белка, названного p53 как один из сигналов, который приводит к понижению подобного взрослому формирования клетки крови. p53 белок обычно считают защитным из ДНК.
«P53 считается опекуном генома», сказал Батиста. «Мутации, которые отключают p53, связаны с различными типами рака. Из-за этого мы не рассмотрели бы непосредственно попытку к блоку p53 в этих пациентах. Но то, что обеспечивает это исследование, является доказательством понятия, что этот путь вовлечен в этот ответ. Таким образом, мы теперь ищем способы заблокировать путь далее вниз по течению, обязательно не блокируя p53 непосредственно».
Батиста и Стерджен недавно получили грант от Министерства обороны, чтобы исследовать эти пути. Стратегия, используемая в этом исследовании, могла быть важной для других синдромов недостаточности костного мозга, такой как анемия Fanconi и апластическая анемия, которые также включают наращивание повреждения ДНК, вызванное различными мутациями.