Вирус, вызывающий COVID-19 сегодня, отличается от того, от которого люди впервые заболели еще в декабре 2019 года. Многие из циркулирующих в настоящее время вариантов частично устойчивы к некоторым терапевтическим средствам на основе антител, которые были разработаны на основе исходного вируса. По мере продолжения пандемии неизбежно возникнут новые варианты, а проблема устойчивости будет только расти.
Исследователи из Медицинской школы Вашингтонского университета в Св. Луи идентифицировал антитело, которое при низких дозах обладает высокой защитой от широкого спектра вирусных вариантов. Более того, антитело прикрепляется к части вируса, которая мало отличается в разных вариантах, а это означает, что в этом месте вряд ли возникнет резистентность. Результаты, опубликованные в Интернете в журнале Immunity, могут стать шагом на пути к разработке новых методов лечения на основе антител, которые с меньшей вероятностью потеряют свою эффективность по мере мутации вируса.
"Существующие антитела могут работать против некоторых, но не всех вариантов," сказал старший автор Майкл С. Даймонд, MD, Ph.D., Герберт С. Гассер, профессор медицины. "Вероятно, вирус будет продолжать развиваться во времени и пространстве. Наличие широко нейтрализующих эффективных антител, которые работают индивидуально и могут быть объединены в пары для создания новых комбинаций, вероятно, предотвратит резистентность."
SARS-CoV-2, вирус, вызывающий COVID-19, использует белок, называемый шипом, для прикрепления к клеткам дыхательных путей и вторжения в них. Антитела, предотвращающие прикрепление шипа к клеткам, нейтрализуют вирус и предотвращают заболевание. Многие варианты приобрели мутации в своих генах-шипах, которые позволяют им уклоняться от некоторых антител, генерируемых против исходного штамма, что подрывает эффективность терапевтических средств на основе антител.
Чтобы найти нейтрализующие антитела, которые работают против широкого спектра вариантов, исследователи начали с иммунизации мышей ключевой частью белка-шипа, известного как рецептор-связывающий домен. Затем они извлекли клетки, продуцирующие антитела, и получили из них 43 антитела, которые распознают рецептор-связывающий домен. Наряду с Даймондом в состав исследовательской группы входили соавторы Лаура Ван Бларган, Ph.D., научный сотрудник; Лукас Дж. Адамс, доктор медицинских наук.D. ученик; и Чжуомин Лю, доктор философии.D., научный сотрудник; а также соавтор Дэвид Фремонт, доктор философии.D., профессор патологии & иммунология, биохимия & молекулярная биофизика и молекулярная микробиология.
Исследователи проверили 43 антитела, измерив, насколько хорошо они предотвращают заражение клеток в чашке оригинальным вариантом SARS-CoV-2. Затем девять из наиболее мощных нейтрализующих антител были протестированы на мышах, чтобы выяснить, могут ли они защитить животных, инфицированных исходным SARS-CoV-2, от болезни. Множественные антитела прошли оба теста с разной степенью активности.
Исследователи выбрали два антитела, которые были наиболее эффективны в защите мышей от болезней, и протестировали их против группы вирусных вариантов. Панель включала вирусы с белками-шипами, представляющими все четыре вызывающих беспокойство варианта (альфа, бета, гамма и дельта), два представляющих интерес варианта (каппа и йота) и несколько безымянных вариантов, которые отслеживаются как потенциальные угрозы. Одно антитело, SARS2-38, легко нейтрализовало все варианты. Более того, гуманизированная версия SARS2-38 защищала мышей от болезней, вызываемых двумя вариантами: каппа и вирус, содержащий спайковый белок из бета-варианта. Исследователи отметили, что бета-вариант, как известно, устойчив к антителам, поэтому его неспособность противостоять SARS2-38 особенно примечательна.
Дальнейшие эксперименты выявили точное место на белке-шипе, распознаваемом антителом, и выявили две мутации в этом месте, которые, в принципе, могли помешать работе антитела. Однако в реальном мире эти мутации исчезающе редки. Исследователи провели поиск в базе данных, содержащей почти 800000 последовательностей SARS-CoV-2, и обнаружили ускользающие мутации только в 0.04% из них.
"Это антитело обладает одновременно высокой нейтрализующей способностью (что означает, что оно очень хорошо работает при низких концентрациях), так и широко нейтрализующими (что означает, что оно работает против всех вариантов)," сказал Даймонд, который также является профессором молекулярной микробиологии и патологии & иммунология. "Это необычная и очень желательная комбинация для антитела. Кроме того, он связывается с уникальным участком белка-шипа, на который не нацелены другие разрабатываемые антитела. Это отлично подходит для комбинированной терапии. Мы могли бы начать думать об объединении этого антитела с другим, которое связывается где-то еще, чтобы создать комбинированную терапию, против которой вирусу будет очень трудно сопротивляться."