Исследователи из Юго-западного медицинского центра штата Юта выявили мутации в двух генах, которые вызывают смертельное рубцевание легких, известное как семейный фиброз легких.
Исследователи также определили, что эти мутации вызывают чрезмерное укорочение концов хромосом, известных как теломеры. Теломеры – это повторяющиеся последовательности ДНК, которые защищают концы хромосом от разрушения. Их иногда сравнивают с пластиковыми концами шнурков, которые защищают шнурки от истирания.
Вместе эти гены – PARN и RTEL1 – объясняют около 7 процентов семейного фиброза легких и усиливают связь между фиброзом легких и дисфункцией теломер, согласно исследованию, проведенному совместно с Йельским центром геномного анализа и опубликованному в Интернете в журнале Nature. Генетика.
"Хотя RTEL1 ранее был связан с биологией теломер, наш вывод о том, что PARN участвует в регуляции теломер и заболевании человека, был совершенно неожиданным," сказал старший автор д-р. Кристин Ким Гарсия, доцент кафедры внутренней медицины и Центр человеческого роста и развития имени Юджина Макдермотта.
По данным Фонда легочного фиброза, около 50000 человек в Соединенных Штатах ежегодно заболевают идиопатическим фиброзом легких – прогрессирующим заболеванием, которое в основном поражает пожилых людей. Примерно у одного из 20 человек есть близкий родственник с этим заболеванием, и в этом случае считается, что он страдает семейным фиброзом легких. Без трансплантации легкого пациенты с легочным фиброзом обычно умирают в течение трех лет после постановки диагноза.
«Генетические исследования стали возможными благодаря высокоактивной программе трансплантации легких в Юго-Западном университете штата Вашингтон», – сказал д-р. Гарсиа, который является профессором медицинских наук при президентском исследовательском совете Керна и Марни Вилденталь.
"Мои коллеги-клинические специалисты настроены спрашивать пациентов об их семейном анамнезе и сообщать пациентам, что у нас есть активная программа исследований по изучению наследственной формы этого заболевания," сказал доктор. Гарсиа, чья лаборатория сосредоточена на определении генетической основы болезни легких, начинающейся у взрослых.
Исследовательская группа определила 99 семей, которые имели наследственную форму заболевания, но не имели мутаций в одном из ранее идентифицированных генов. Используя метод, известный как секвенирование экзома, исследователи идентифицировали мутации в PARN и RTEL1 в 12 процентах этих семей.
"В этих двух генах было обнаружено статистически больше мутаций, чем можно было бы случайно ожидать," Доктор. Гарсия сказал.
Исследователи использовали метод биологического анализа, называемый количественной ПЦР (или полимеразной цепной реакцией в реальном времени), для измерения длины теломер у этих пациентов.
"Мы обнаружили, что средняя, скорректированная по возрасту длина теломер у всех носителей редких вариантов была значительно короче, чем у нормальной контрольной группы," сказал первый автор исследования, доктор. Бриджит Стюарт, доцент кафедры педиатрии и Центр человеческого роста и развития имени Юджина Макдермотта. "Это открытие предполагает участие обоих генов в поддержании теломер, а также в развитии легочного фиброза."
Новые результаты дополняют предыдущие исследования, проведенные доктором. Гарсия, который идентифицировал мутации в трех других генах как связанные с семейным фиброзом легких. Два из этих генов, TERT и TERC, как PARN и RTEL1, влияют на длину теломер. Третий, SFTPA2, влияет на белок, экспрессируемый только в жидкости, омывающей эпителиальные клетки легких. В целом, мутации в пяти идентифицированных генах составляют около 25 процентов всех случаев семейного фиброза легких.
"Наша конечная цель – получить полное представление о причинах генетической формы этого заболевания, чтобы можно было разработать эффективные лекарства," Доктор. Гарсия сказал.