Дюшенна – наиболее распространенная и тяжелая форма мышечной дистрофии. Из-за этого генетического заболевания каждый 3500 детей проводит в инвалидной коляске свой 12-й день рождения. Это заболевание постепенно приводит к общему параличу, и большинство пациентов умирают от дыхательной недостаточности. Заболевание вызвано генетической мутацией, которая препятствует выработке белка, необходимого для сохранения целостности мышечных клеток. В то время как большинство исследований сосредоточено на восстановлении дефектного гена, исследователи из EPFL разработали другую стратегию. В рамках своей работы над питанием и старением они обнаружили, что большие дозы витамина, называемого никотинамид рибозид, были чрезвычайно эффективны в противодействии прогрессированию болезни у животных. Их работа опубликована в журнале Science Translational Medicine.
Пациенты, страдающие мышечной дистрофией Дюшенна, не могут вырабатывать дистрофин. Этот белок в основном отвечает за соединение различных частей мышечных клеток; без него клетки не могут правильно деформироваться. В результате движение клеток механически вызывает воспалительную реакцию, которая, в свою очередь, постепенно разрушает мышцы.
Сильно разрушительный второй цикл
Команда Йохана Ауверкса показала, что болезнь приводит ко второму циклу событий внутри клеток, ряду реакций, которые усугубляют разрушительные эффекты болезни.
Во втором цикле работают несколько процессов. Во-первых, «первичное» воспаление чрезмерно активирует определенный ген, который затем потребляет большое количество важного компонента, называемого НАД+.
Это вызывает нехватку НАД + в клетке. Но этот компонент действует как топливо для электростанции клеток, митохондрий, которые особенно важны в мышечной ткани. Таким образом, дефицит NAD + ослабляет мышцы, эффект аналогичен митохондриальной недостаточности у пожилых людей.
Но последствия еще хуже, чем кажется. Лишенные энергии, дисфункциональные митохондрии усугубляют воспаление, которое вызывает потерю мышечной массы. Так много о том, что поначалу могло показаться лишь незначительным побочным эффектом болезни.
Обратный курс с витамином: никотинамид рибозид успешно протестирован на животных
Что, если бы можно было уменьшить мышечное воспаление – и, следовательно, потерю мышечной массы – за счет снабжения изношенных митохондрий топливом?? Это означало бы введение никотинамид рибозида, витамина-предшественника НАД+. Это гипотеза, которую исследователи хотели проверить после того, как уже успешно исследовали влияние этого витамина на старение мышц в своей работе над питанием.
Они опробовали свой подход на животных, используя C. elegans, червей и мышей, которые были генетически модифицированы для развития болезни. Эффект был замечательным. При введении больших доз никотинамид рибозида у глистов не появлялось никаких симптомов болезни. У мышей наблюдалось гораздо меньшее мышечное воспаление, а существующие поражения уменьшились.
"У нас есть веские основания полагать, что люди тоже откликнутся на это лечение и что мы сможем уменьшить воспаление," сказал Ауверкс, ведущий автор. "Но мы не знаем, в какой степени. Важно помнить, что мы не преследуем главную причину заболевания – дефицит дистрофина." Это означает, что сложно предсказать эффективность лечения. "Тем не менее, было бы большим достижением, если бы мы могли продлить жизнь пациента на несколько лет и повысить его комфорт."
Клинические испытания возможны в течение двух лет
Никотинамид рибозид является витамином-предшественником НАД+. Эта молекула коммерчески доступна и не обладает известной токсичностью даже в высоких дозах. Витамин растворим в воде, и любое избыточное количество выводится с мочой.
По словам Ауверкса, поскольку никотинамид рибозид легко доступен и безвреден, клинические испытания могут стать возможными в самом ближайшем будущем, возможно, в течение двух лет. "Нам нужно будет проверить дозы," говорит исследователь. "У животных, которых мы тестировали, количества были настолько большими, что их нельзя было вводить с пищей. Чтобы увидеть, работает ли наша стратегия на людях, нам придется использовать огромные дозы синтетических молекул."
Генетическая мутация, вызывающая мышечную дистрофию Дюшенна, была обнаружена 30 лет назад. Таким образом, 2016 год является юбилейным, и он уже отмечен недавним одобрением FDA многообещающего лечения, которое частично корректирует дефектный ген у некоторых пациентов. "Я надеюсь, что мы дадим людям, страдающим мышечной дистрофией Дюшенна, второй повод для празднования в 2016 году," говорит Ауверкс.