Используя новые подходы, чтобы исследовать точно, как онколитические вирусы нападают на опухоли, новое исследование – изданный онлайн в ранней форме 19 декабря 2017, и в печати в 15 февраля 2018, проблема Исследований рака – обеспеченный удивительное понимание о том, как вирусная инфекция может сотрудничать с иммунной системой, чтобы напасть на раковые клетки. Исследование подчеркивает возможность объединить эту форму терапии наркотиками иммунотерапии рака, такими как ингибиторы контрольно-пропускного пункта, которые развязывают полную борющуюся с раком власть иммунной системы, говорят исследователи.
Идея, что вирусы могли бороться с раком, возвращается к началу 20-го века, когда врачи отметили, что больные раком иногда испытывали драматическое освобождение после получения вирусных инфекций. Исследователи заражались онколитическими вирусами с 1980-х, но следовали за одобрением американского Управления по контролю за продуктами и лекарствами 2015 года Imlygic (T-Vec) Amgen как первая онколитическая вирусная терапия в США, такие вирусы стали областью, за которой очень внимательно следят, терапевтического развития.
Однако исследователи все еще пытаются понять основные принципы того, как от вирусных методов лечения на самом деле погибают раковые клетки, и как оптимизировать их эффекты. В различных контекстах вирусы кажутся способными к нападению на опухоли различными способами – непосредственно заражая их, выпуская белки опухоли, которые вызывают широкую иммунную реакцию против рака, и повреждая опухоли кровоснабжения должен выжить.Чтобы лучше понять основные механизмы этих вирусных методов лечения, сотрудничество было создано между сосудистым исследователем UCSF Дональдом Макдональдом, Мэриленд, доктором философии, и исследователями в находящейся в Сан-Франциско биотехнологии SillaJen Biotherapeutics Inc. (раньше Jennerex Biotherapeutics, Inc.), филиал SillaJen, Inc., размещенной в Корее.
SillaJen развивает онколитическую вирусную терапию по имени Pexa-Vec, в настоящее время в фазе III и фазе клинические испытания Ib/II за использование против основной печени и рака ободочной и прямой кишки, соответственно. Pexa-Vec – спроектированный вирус на основе безопасного вируса коровьей оспы коровьей оспы – также основание для оригинальной вакцины против оспы.
Ранние наблюдения, предполагающие, что вирус мог бы напасть на рак частично разрушительными кровеносными сосудами, которые кормят рост опухоли, принудили команду SillaJen начинать сотрудничество с Макдональдом, экспертом в васкулатуре опухоли, чтобы исследовать механизм действия вируса в моделях животных.«Это привлекло мое внимание частично, потому что этим вирусом могла заразить систематически внутривенная инъекция, в отличие от большинства онколитических вирусов, которые введены в саму опухоль, которая, очевидно, ограничивает их терапевтический потенциал против раковых образований, которые недоступны или распространились на многократные места в теле», сказал Макдональд, который является членом Семьи UCSF Хелен Diller Всесторонний Онкологический центр и Сердечно-сосудистый Научно-исследовательский институт в UCSF.Вирусом Pexa-Vec первоначально заразились Майкл Мэстрэнджело, Мэриленд, и Эдмунд Лэттайм, доктор философии, Университета Томаса Джефферсона в Филадельфии, который спроектировал безопасный вирус коровьей оспы, чтобы заразить только раковые клетки и другие быстро делящиеся клетки, а также стимулировать свободную деятельность, в надежде на повышение иммунной реакции на опухоли.Учиться, как измененные вирусные опухоли нападений, исследователи в лаборатории Макдональда ввели его внутривенно в мышей, генетически модифицированных, чтобы заболеть нейроэндокринным раком поджелудочной железы.
Они нашли, что вирус не заразил здоровые органы или сделал животных плохо, но преуспел в том, чтобы заразить кровеносные сосуды в опухолях. Эти начальные инфекции заставили суда пропускать и выставлять опухолевые клетки вирусу. В этих экспериментах вирусу удалось заразить и разрушить только небольшую пропорцию опухолевых клеток непосредственно, исследователи нашли, но в течение пяти дней после начальной инфекции, остальная часть опухоли начала убиваться сильной свободной реакцией.
«В первых маленьких пятнах опухоли были заражены, но тогда большая часть опухоли начала умирать», сказал Макдональд. «Мы смогли показать, что, в то время как только приблизительно пять процентов клеток были заражены вирусом, количество клеток, которые были убиты, было больше чем в десять раз выше. Насколько я знаю, никто никогда не делал этот вид анализа».Исследователи нашли, что, унося жизни некоторых опухолевых клеток непосредственно, вирусная инфекция выставила белки опухоли, которые могли быть обнаружены иммунной системой, вызвав свободное нападение на остальную часть опухоли. Исследователи продемонстрировали это, временно избавившись от убивающих рак камер иммунной системы, названных CD8 + или цитостатических клеток T, и показав, что без этих клеток, вирус убил только начальные пять процентов раковых клеток.
Команда McDonald’s задалась вопросом, могли ли бы они улучшить эффективность вируса, добавив во втором препарате под названием Сутент (сунитиниб), который блокирует рост кровеносного сосуда и изменяет свободную функцию. Комбинация работала со значительно большим убийством опухоли, чем с одним только вирусом. Когда исследователи исследовали опухоли, они обнаружили, что второй препарат действовал, делая иммунную систему гиперостерегающейся белков опухоли выпущенный вирусной инфекцией, а не через эффекты на кровеносные сосуды опухолиЭто открытие предполагает, что соединение способности Пекса-Века пробудить иммунную систему к ранее проигнорированным симптомам рака с последним поколением ингибиторов контрольно-пропускного пункта, которые действуют, развязывая полную силу иммунной системы, могло бы быть чрезвычайно мощной комбинированной терапией.
«Вопрос с иммунотерапией всегда был – почему иммунная система естественно не обнаруживает и нападает на раковые клетки?» Макдональд сказал. «Кажется, что эти вирусы похожи на взрывание бомбы, это сотрясает иммунную систему. Инфекция выпускает антигены опухоли способом, который начинает иммунную реакцию».Чтобы далее эксплуатировать потенциал Pexa-Vec, чтобы активировать иммунную систему, чтобы бороться с раком, как замечено в McDonald’s преклинические данные, SillaJen недавно объявил о новом клиническом испытании в сотрудничестве с нью-йоркской Regeneron Inc., чтобы проверить Pexa-Vec и REGN2810, ингибитор контрольно-пропускного пункта за 1 ФУНТ, в комбинации против карциномы клетки почечного эпителия, и недавно подписал соглашение о финансируемых научных исследованиях с UCSF, чтобы позволить совместную поддержку параллельных преклинических экспериментов командой McDonald’s.
«Преклиническая работа, сделанная лабораторией Макдональда, была чрезвычайно информативна в помощи нам понять, что Pexa-Vec работает как вакцина, чтобы делать чувствительным иммунную систему, чтобы напасть на рак», сказали Джеймс Берк, CMO Биотерапии SillaJen. «Наше продолжающееся сотрудничество поможет нам понять, как лучше всего объединить Pexa-Vec со свободной модуляцией, такой как терапия антитела anti-PD1, чтобы максимизировать иммунную реакцию антиопухоли. Если вирус зажигает огонь в опухоли, мы хотим видеть, можем ли мы использовать эти свободные модуляторы, чтобы вылить газ на огне».
Мина Ким, доктор философии, Максимилиан Ничк, доктор философии, и Барбара Сеннино, доктор философии, UCSF были первыми авторами на новой бумаге. Среди дополнительных авторов были Патрисия Мурер, Брайан Дж. Шривер, Александр Белл, Айшвария Сабраманиэн, Корри Э. Макдональд и Говард Ча, UCSF; Джиэху Ван, доктор философии, Мари-Клод Буржуа-Дэйгнео, доктор философии, и Джон К. Белл, доктор философии, Научно-исследовательского института Больницы Оттавы; и Дэвид Х. Кирн, Мэриленд, Наоми Де Сильва, доктор философии, и Каролине Дж. Брайтбах, доктор философии, SillaJen Biotherapeutics, Inc. в Сан-Франциско.
Исследование было поддержано частично, финансировав из SillaJen, Inc., Национального Сердца, Легкого и Института Крови (R01 HL059157, R01 HL127402, P01HL024136) американских Национальных Институтов Здоровья, Фонда Leducq Трансатлантическая Сеть Превосходства (11CVD03) и Фонда Работ Ангела. Финансирование семени поставлялось бывшей Программой Открытия Калифорнийского университета, которая предоставила соответствие средствам для исследования UC, спонсируемого калифорнийскими компаниями биотехнологии.