Исследовательская группа, во главе с Джайоу Ваном, доктор философии, доцент биохимии и молекулярной биологии и нейробиологии в Медицинской школе Университета Джонса Хопкинса, сообщает о ее открытии 5 марта на веб-сайте Природы журнала.Два года назад исследователи связали ген C9orf72, названный по имени его местоположения на девятой человеческой хромосоме, к амиотрофическому боковому склерозу (ALS), обычно известному как болезнь Лу Герига, и к frontotemporal деменции (FTD).В АЛЬСЕ мотонейронах – нервные клетки, которые несут сообщения от мозга до мышц – ухудшаются и в конечном счете умирают, который постепенно парализует пациента.
В FTD умирают нейроны в лобных и височных долях мозга. Некоторые ученые думают, что те же самые генетические и биологические процессы вызывают оба беспорядка, но с совсем другими признаками, в зависимости от того, где в мозгу они происходят.Мутацию в C9orf72 называют расширением повторения hexanucleotide, шестибуквенным «словом» ДНК, повторенной много раз, в части гена, который не содержит инструкции для того, чтобы сделать любые белки.
Хотя нормально иметь до 20 таких повторений, у некоторых людей с АЛЬСОМ или FTD есть десятки или даже сотни из них. Исследования показывают, что мутация, вероятно, ответственна за 4 – 8 процентов случаев спорадического АЛЬСА – вид, который является не обязательно наследственным – и, в некоторых группах, до 40 процентов вида, который является.Чтобы изучить, как повторная последовательность вызывает болезнь, ученые Джонса Хопкинса посмотрели на структуру ДНК, которая составляет ген и РНК, которая несет ее инструкции. Хотя ДНК и РНК обычно рассматриваются как длинные берега, они могут связать и виться, чтобы сделать 3D структуры.
Работа с ДНК и РНК, они сделали ту скуку шестибуквенным повторением «слова», исследователи, выяснила это, оба формировали структуры по имени G-quadruplexes. В этих формированиях гуанины – названный «G», если коротко, одним из писем в повторяющейся ДНК «слово» – соединяются, делая стеки, которые склеиваются как крошечные полки.
РНК также формирует другие формы в повторяющемся разделе – шпильки и выпуклость. Исследователи размышляют, что G-quadruplexes и другие структуры могли бы мешать нормальным функциям нуклеиновых кислот.Исследователи также нашли, что, когда клетка делает новый берег РНК на основе гена C9orf72, это часто терпит неудачу отчасти через, заполняя ядро клетки кусками РНК, которые не работают.
Ван и его коллеги говорят, что сломанные, собранные в группу молекулы РНК, кажется, злодеи при болезнях, вызванных повторной ДНК. Они посчитали белки, которые связывают с «плохой» РНК и придумали список 288 различных белков, которые застревают к РНК и не делают их нормальных работ.Один из белков, который связывает с плохой РНК, является nucleolin, белок, вовлеченный в создание рибосом, которые строят белки.
Исследователи нашли, что в клетках головного мозга от здоровых людей, nucleolin был в части ядра клетки, где это должно быть, где рибосомы сделаны. Но в клетках от людей с АЛЬСОМ, nucleolin был рассеян на всем протяжении ядра. Это предполагает, что повторения могут также саботировать важные функции, играемые связывающими белками РНК, такими как nucleolin, говорит Ван.
Все еще возможно, что продукт C9orf72 – белок, который это кодирует для – окажется важным. «Это могло быть одновременно – плохое накопление РНК, плюс Вы теряете часть самого белка», говорит Ван. Но, он говорит, это исследование пролило свет на то, как ген затрагивает и РНК и белок и вызывает болезнь.
«Результаты, описанные в статье доктора Вана, открывают новый патогенный механизм для АЛЬСА и FTD, обеспечивая понимание биологии, связанной с мутацией C9orf72 и определяя потенциальный путь вперед для развития терапии», говорит Маргарет Сазерленд, доктор философии, директор программы в Национальном Институте Неврологических расстройств и Удара, одного из инвесторов исследования.