Независимо друг от друга, две исследовательских группы теперь показали молекулярный механизм позади этой мутации. Их исследование, изданное в Молекулярной Медицине EMBO, проливает свет на роль TREM2 в нормальной функции мозга и предлагает новую терапевтическую цель в лечении болезни Альцгеймера.
Болезнь Альцгеймера, точно так же, как другие нейродегенеративные заболевания, характеризуется накоплением определенных совокупностей белка в мозгу. Специализированные мозговые иммуноциты звонили, микроглия стремятся противостоять этому процессу, охватывая токсичное наращивание.
Но как мозговые возрасты, микроглия в конечном счете терпит неудачу и не избавляет все компрометирующие материалы.TREM2 активен на микроглии и позволяет им выполнить свою защитную функцию. Белок охватывает клеточную мембрану микроглии и использует ее внешний регион, чтобы обнаружить умирающие клетки или липиды, связанные с токсичными совокупностями белка.
Впоследствии, TREM2 сокращен в два. Внешняя часть потеряна от белка и выпущена, в то время как остающаяся часть, все еще существующая в клеточной мембране, ухудшена. Чтобы лучше понять функцию TREM2, эти две исследовательских группы бросили более близкий взгляд на его раскол. Они были во главе с Кристианом Хээссом в немецком Центре нейродегенеративных заболеваний в Людвиге-Максимилианс-Универзити в Мюнхене, Германия, и Дамиане Кроутэре группы Нейробиологии AstraZeneca IMED в Кембридже, Великобритания вместе с коллегами в Центре Tanz Исследования при нейродегенеративных заболеваниях, Университете Торонто и Кембриджском Институте Медицинского Исследования, Кембриджском университете, Великобритания.
Используя различные технологические подходы, обе группы сначала определили точное место потери белка и нашли, что он был в аминокислоте 157. Аминокислота 157 была не неизвестна. Только недавно исследователи из Китая раскрыли это мутация в этом точном положении, называемом p. H157Y, увеличенный риск болезни Альцгеймера. Вместе, эти наблюдения указывают, что раскол белка встревожен в p. Мутант H157 и что это изменение способствует развитию болезни.
Как следующий шаг, группы Хээсса и Кроутэра исследовали биохимические свойства p. Белок мутанта H157Y более тесно. Они нашли, что мутант был расколот более быстро, чем здоровая версия белка. «Наши результаты обеспечивают подробный молекулярный механизм для того, как эта редкая мутация изменяет функцию TREM2 и следовательно облегчает развитие болезни Альцгеймера», сказал Кроутэр.В то время как большинство мутаций TREM2 затрагивает производство белка, механизм позади p. H157Y несколько отличается.
P. Мутация H157Y позволяет белку быть правильно произведенным и транспортированным в поверхность клеток микроглии, но тогда это расколото слишком быстро. «Конечный результат – то же самое. В обоих случаях на микроглии есть слишком мало белка TREM во всю длину», сказал Хээсс. «Это предполагает, что стабилизация TREM2, делая его менее восприимчивым к расколу, может быть жизнеспособной терапевтической стратегией».