Ученые обнаружили ранее неизвестный механизм того, как ген, связанный с жировой массой и ожирением (FTO), способствует ожирению. Их выводы могут иметь важное значение для будущих терапевтических стратегий борьбы с ожирением.
Используя мышей, исследователи из Оксфордского университета и MRC Harwell оценили, как FTO влияет на развитие жировых клеток в ответ на избыток питательных веществ.
У людей генетические варианты гена FTO были связаны с ожирением чаще и сильнее, чем варианты любого другого известного гена. Подавляющее большинство исследований, направленных на понимание того, как функции FTO, как правило, сосредоточены на его регуляции потребления пищи в головном мозге. Эти исследования показали, что FTO способствует увеличению веса, стимулируя прием пищи. Новое исследование, проведенное профессором Роджером Коксом из MRC Harwell и доктором Дайаном Селлайя и профессором Фрэнсис Эшкрофт с факультета физиологии, анатомии и генетики Оксфордского университета, является последним из растущего числа исследований, посвященных тому, как функционирует FTO. в самом жире.
«Жир – главный регулятор метаболизма», – объясняет профессор Фрэнсис Эшкрофт, один из ведущих авторов статьи. «Он не только служит хранилищем энергии, но и выделяет гормоны, которые взаимодействуют с другими органами для регулирования энергетического баланса. FTO очень сильно экспрессируется в жировой ткани, но его функция там ранее была неясна. Поэтому мы решили понять роль, которую играет FTO в жировой ткани. Мы обнаружили, что FTO, похоже, способствует производству новых жировых клеток после диеты с высоким содержанием жиров ».
В исследовании рассматривалось участие FTO в производстве жировых клеток из стволовых клеток, процесс, известный как адипогенез, с использованием мышей, генетически модифицированных с отсутствием FTO или у которых в два раза больше нормального количества FTO (сверхэкспрессия). Исследователи обнаружили, что клетки, в которых была сверхэкспрессирована FTO, имели высокую склонность к превращению в жировые клетки, тогда как те, в которых был удален ген FTO, с меньшей вероятностью стали жировыми клетками. Кроме того, мыши с избыточной экспрессией FTO производили больше новых жировых клеток на диете с высоким содержанием жиров, чем контрольные животные.
Доктор Дайан Селлайах, старший автор статьи, говорит: «Что мы знаем об ожирении, так это то, что как худые, так и тучные люди производят жировые клетки после длительных периодов чрезмерного переедания, которые действуют как резервуары для хранения энергии. Однако тучные люди производят намного больше жировых клеток, чем худые. Наше исследование показало, что если у человека высокий уровень гена FTO, он может быть предрасположен к ожирению из-за увеличения производства жировых клеток, тем самым увеличивая доступную емкость хранения и способствуя отложению энергии, а не сжиганию энергии.’
Было показано, что FTO влияет на адипогенез, регулируя очень раннюю стадию адипогенеза, известную как митотическая клональная экспансия. Митотическая клональная экспансия включает несколько раундов деления клеток, во время которых стволовые клетки приобретают молекулярный механизм, который позволяет им становиться жировыми клетками. Исследователи показали, что эта пролиферативная способность притупляется, когда ген FTO отсутствует, и усиливается, когда FTO сверхэкспрессируется.
«Поскольку жир действует как резервуар для хранения избыточной энергии, наличие большего количества жировых клеток увеличивает емкость хранения энергии. Эта увеличенная емкость памяти, вероятно, усугубит эффект известной роли FTO в стимуляции аппетита », – говорит доктор Мирте Меркштейн, соавтор статьи. Таким образом, результаты исследования могут помочь объяснить, почему некоторые люди склонны набирать вес после длительного переедания, в то время как другие кажутся устойчивыми.
Дальнейшая работа сосредоточена на том, как варианты гена FTO могут влиять на взаимодействие генов в непосредственной близости от FTO. «Процесс, посредством которого варианты гена FTO вызывают ожирение, намного сложнее, чем мы думали ранее. Становится все более очевидным, что вариант гена FTO влияет не только на FTO, но и на соседние гены в этой области хромосомы. Теперь нам нужно посмотреть, как эти другие гены могут взаимодействовать с FTO, чтобы способствовать ожирению ”, – объясняет профессор Роджер Кокс из отдела генетики млекопитающих Совета по медицинским исследованиям в Харвелле, один из ведущих авторов исследования.
Саманта Лабер, студентка DPhil в MRC Harwell и соавтор первого первого автора исследования, заключает: «Выяснилось, что ряд генов в локусе FTO могут координированно участвовать в определении ожирения, но наша работа и это других ясно показывает центральную роль FTO в адипогенезе ».
Исследование опубликовано в Nature Communications при финансовой поддержке Wellcome Trust и MRC.