В течение нескольких лет класс антидиабетических препаратов, известных как бигуаниды, был связан с противораковыми свойствами. Ряд ретроспективных исследований показал, что широко применяемое лекарство от диабета метформин может принести пользу некоторым онкологическим больным. Несмотря на эту интригующую корреляцию, было неясно, как метформин может проявлять свои противораковые эффекты и, что, возможно, более важно, у каких пациентов.
Теперь ученые Института Уайтхеда начинают разгадывать эту загадку, идентифицируя основной митохондриальный путь, который наделяет раковые клетки способностью выживать в средах с низким содержанием глюкозы. Обнаруживая раковые клетки с дефектами в этом пути или с нарушенной утилизацией глюкозы, ученые могут предсказать, какая опухоль будет чувствительна к антидиабетическим препаратам, которые, как известно, ингибируют рассматриваемый путь. Их работа описана в Интернете на этой неделе в журнале Nature.
Чтобы изучить, как раковые клетки выживают в среде с низким содержанием глюкозы, обнаруживаемой в раковых опухолях, Кыванч Бирсой и Ричард Поссемато, постдокторские исследователи из лаборатории Дэвида Сабатини, члена Уайтхеда, разработали систему, которая непрерывно циркулирует вокруг клеток с низким содержанием питательных веществ. Из 30 линий раковых клеток, протестированных в этой системе, на большинство не повлиял недостаток глюкозы. Однако некоторые из линий процветали и быстро воспроизводились, в то время как другие испытывали трудности. Различные реакции на нехватку глюкозы вызывали недоумение.
"Никто на самом деле не понимал, почему у раковых клеток были такие реакции и были ли они важны для образования опухоли," – говорит Поссемато, соавтор газеты Nature с Бирсоем. "Релевантность изменений, которые, как мы обнаружили, лежат в основе этой реакции на низкий уровень глюкозы, еще предстоит изучить."
Бирсой и Поссемато задались вопросом, можно ли использовать чувствительность определенных раковых клеток к среде с низким содержанием глюкозы для атаки на опухоли. Они проверили чрезмерно неблагополучные клетки на предмет генов, подавление которых улучшало или еще больше затрудняло выживаемость клеток. На скрининге отмечены гены, участвующие в транспорте глюкозы и окислительном фосфорилировании, метаболическом пути в митохондриях. Митохондрии, являющиеся электростанциями клетки, представляют собой мембранные органеллы со своей собственной ДНК, включая гены, контролирующие окислительное фосфорилирование.
Бирсой и Поссемато предположили, что раковые клетки с мутациями в этих генах чрезмерно загружают свои митохондрии в нормальных условиях. При помещении в суровую среду с низким содержанием глюкозы митохондрии исчерпываются, и клетки страдают. Если это правда, гипотеза предполагает, что дальнейшее нарушение функции митохондрий бигуанидами – известными ингибиторами окислительного фосфорилирования – может вытолкнуть митохондрии за их пределы в ущерб раковым клеткам.
Сначала они проверили свою гипотезу in vitro на 13 линиях клеток с дефектами утилизации глюкозы и мутациями митохондриальной ДНК. По сравнению с контрольными клетками, клетки, чувствительные к низкому уровню глюкозы, были в 5-20 раз более восприимчивы к фенформину, более сильному бигуаниду, чем метформин. Бирсой и Поссемато затем протестировали эффективность фенформина на мышах, которым имплантировали опухоли, полученные из низко-чувствительных к глюкозе раковых клеток. Препарат подавлял рост опухолей.
"Эти результаты показывают, что мутации митохондриальной ДНК и дефекты импорта глюкозы могут использоваться в качестве биомаркеров чувствительности к бигуаниду, чтобы определить, может ли больной раком получить пользу от этих препаратов," говорит Бирсой. "И это первый случай, когда кто-либо показал, что прямое цитотоксическое действие этого класса препаратов, включая метформин и фенформин, на раковые клетки опосредуется их действием на митохондрии."
Чтобы подтвердить точность предложенных ими биомаркеров, Бирсой и Поссемато хотят проанализировать предыдущие клинические испытания, чтобы увидеть, чувствуют ли больные раком с предложенными биомаркерами лучшие результаты при лечении метформином, чем пациенты без биомаркеров.