«Многие больные меланомой не извлекают выгоду из новых вариантов лечения или испытывают развитие болезни из-за сопротивления. Наше исследование продвигает поиск новых терапевтических стратегий лечить меланому NRAS-мутанта, которая является очень стойкой к большинству методов лечения и связанная с бедным прогнозом», сказала ведущий исследователь Джесси Вильянуэва, доктор философии, доцент в Molecular & Cellular Oncogenesis Program в Wistar.
Быть планированием NRAS, а также другие онкогены семьи Ras оказалось чрезвычайно сложным, по словам Вильянуэвы, и исследователи обратились к поиску слабых мест в раковых клетках NRAS-мутанта, которые могут обеспечить альтернативные терапевтические цели.Мутации в регулирующем элементе гена TERT, который кодирует каталитическую подъединицу теломеразы, найдены при больше чем 70 процентах меланом. Теломераза – фермент, который защищает целостность концов хромосомы во время повторения и представляет многообещающую цель терапии рака, потому что это отсутствует в большинстве нормальных взрослых клеток, в то время как ее оживление в злокачественных клетках позволяет непрерывные клеточные деления.«Мы связали присутствие мутанта NRAS к выражению TERT и показали, что клетки меланомы мутанта NRAS очень зависят от теломеразы», сказал Вильянуэва. «Мы также продемонстрировали лечебное действие эксплуатации этой зависимости, вызвав дисфункцию теломеры, которая вызвала некроз клеток выборочно в клетках мутанта NRAS а не в нормальных клетках, которые не выражают теломеразы».
Вильянуэва и коллеги изучили последствие истощения NRAS на экспрессии гена в клетках меланомы NRAS-мутанта, сосредотачивающихся на генах, которые регулируют быстрое увеличение. Они наблюдали сильное уменьшение в выражении TERT. Они тогда подавили деятельность теломеразы через подавление активности гена TERT или вызвали дисфункцию теломеры посредством основания теломеразы, названного 6-thio-dG; оба вмешательства привели к обширному некрозу клеток и повреждению ДНК.
Они также наблюдали увеличение выражения нескольких ферментов, вовлеченных в функцию митохондрий, органоиды, определяемые к выработке энергии, предполагая, что следование за клетками дисфункции теломеры положило на место адаптивный метаболический ответ, который помогает им справиться с повреждением.«Мы спросили, могло ли бы запрещение митохондриальной функции объединиться с эффектами антимеланомы дисфункции теломеры», сказала Патрисия Рейес-Урибе, научный сотрудник в Villanueva Lab и первый автор исследования. «Мы нашли, что митохондриальный ингибитор gamitrinib увеличивает цитостатические эффекты истощения TERT или 6-thio-dG выборочно в опухолевых клетках мутанта NRAS».Эти наблюдения были воспроизведены в естественных условиях в модели мыши меланомы NRAS-мутанта, показав, что комбинация gamitrinib и 6-thio-dG уменьшила размер опухоли и существенно продлила выживание.
«Наша работа обеспечивает доказательство принципа, что мы можем успешно обратиться к устойчивости к лекарству, развивая комбинированную терапию, которая одновременно ослабляет теломеразу и блокирует адаптивные механизмы сопротивления», добавил Вильянуэва.