Карлос А. Кастаньеда, доцент биологии, химии и междисциплинарной нейробиологии, и Туи Дэо, постдокторского исследователя в химии, работал с ubiquitin, крошечная молекула, которая помечает устаревшие белки в клетке. Они недавно нашли, что ubiquitin устраняет капельки Ubiquilin-2 (UBQLN2) в решении.Открытие примечательно, Кастаньеда говорит, потому что UBQLN2 – кодирующий белок ген, мутации к который причина АЛЬС и различные типы деменции, такие как деменция frontotemporal (FTD).«UBQLN2 найден во включениях мотонейрона пациентов с АЛЬСОМ», говорит он. «Мы показываем, что UBQLN2 подвергается жидко-жидкому разделению фазы, в котором белки соединяются в богатые белком капельки, чтобы сформировать membraneless органоиды в клетках.
Интересно, дисфункция membraneless собрания органоида и разборки появляется в качестве общего патогенного механизма АЛЬСА и других нейродегенеративных беспорядков».Ассоциация АЛЬСА поддерживает исследование дуэта, которое в свою очередь является предметом главной статьи в журнале Molecular Cell (Elsevier, 2018).Среди других авторов Брайан Мартиниэк Г ’18, аспирант второго года в химии и биохимии, кто принадлежит лаборатории Кастаньеды; члены исследовательской группы Дж.
Пола Тейлора и от Св. Джуда Детский Научно-исследовательский госпиталь и от Говарда Хьюза Медицинский Институт; и члены лаборатории Хайди Хенли в Провинциальных областях штата SUNY Медицинский Университет.«Мы хотим понять механизмы, которые вызывают мотонейроны, чтобы ухудшиться в АЛЬСЕ», говорит Кастаньеда, ведущий контакт газеты. «Кажется, что патологические гранулы напряжения – membraneless органоиды, которые, как думают, были сформированы жидко-жидким разделением фазы связывающих белков РНК – вызывают АЛЬС и связанные беспорядки, приводя к некрозу клеток».Ученые знают, что, когда эукариотическая клетка находится в условиях стресса, она заставляет определенные белки и РНК формировать гранулы напряжения (SGs).
В то время как это – нормальное поведение, постоянство SGs или дисрегуляция динамики SG могут способствовать болезненным состояниям.Кастаньеда и Дао, в сотрудничестве с группой Тейлора, показали, что UBQLN2 был «принят на работу» к SGs. «Это придает нашему потенциалу работы актуальность АЛЬСА, так как мутации в UBQLN2 могли бы привести к дефектам на собрании SG, или в разборке SG или обоих», говорит Кастаньеда.
Есть миллиарды нейронов или нервные клетки, в нервной системе. (У одного только мозга есть больше чем 100 миллиардов из них.), Когда нейроны нападений на АЛЬС, их соответствующие мышцы слабеют и умирают. Люди с АЛЬСОМ в конечном счете теряют способность говорить, поесть, переместиться или дышать.Кастаньеда, который изучает белки, связанные с нейродегенеративной и нейромускульной болезнью, объясняет, что мышечная слабость или жесткость обычно – первый признак АЛЬСА: «Это сопровождается атрофией и параличом мышц конечностей и ствола, и мышц, управляющих жизненными функциями.
Среднее время выживания спустя три года после диагноза».Ubiquitin и UBQLN2 – часть того, что из Кастаньеды называет «механизм контроля качества», который поддерживает белки на их надлежащих уровнях во время продолжительности жизни клетки. (В отличие от других клеток, которые живут несколько дней или недель, нейроны, как правило, длятся всю целую жизнь.) Любой вид разрушения к гомеостазу белка обычно ослабляет нейронное развитие и функцию.
«Мы постулировали – и в конечном счете подтвердили с микроскопией и ядерной спектроскопией магнитного резонанса – что ubiquitin разрушает жидко-жидкое разделение фазы UBQLN2», говорит Кастаньеда, который присоединился к способности Сиракуз в 2014. «Это было значительно, потому что ubiquitin помечает много белков, однажды или другого».Кастаньеда в конечном счете надеется перенаправить UBQLN2 «ubiquinated» основания в SGs и в пути контроля качества белка. «UBQLN2 похож на шаттл, переправляя misfolded белки к заводу по вторичной переработке белка клетки», он продолжает. «При нормальных условиях SGs рассеивают, когда условие напряжения удалено.
Однако, если условие ослабляет собрание SG в каком-либо случае, СВЯЗАННЫЕ С АЛЬСОМ связывающие белки РНК начинают соединяться».В то время как нет никакого лечения для АЛЬСА, многих людей с болезнью, живой дольше, благодаря лечению и двум одобренным FDA наркотикам: riluzole и radicava.Кастаньеда оптимистичен, его инновационная работа с ubiquitin и UBQLN2 достигнет большего понимания молекулярных механизмов АЛЬСА и приведет к лечению. «UBQLN2 взаимодействует с другими связывающими белками РНК, включая TDP-43, который найден в 97 процентах включений пациентов, диагностированных семейный или спорадический АЛЬС», говорит он. «Я надеюсь исследовать эти взаимодействия».
Исследования показывают, что большинство людей, которые развивают АЛЬС, между возрастами 40 и 70 с болезнью, являющейся на 20 процентов более распространенным у мужчин. Хотя ученые изо всех сил пытаются определить определенную генетику или факторы окружающей среды, которые вызывают АЛЬС, они находят, что военные ветераны, особенно развернутые в войне в Персидском заливе с 1990-91, вдвое более вероятны заболеть болезнью.
«Дефекты в переработке белка способствуют нейродегенерации», говорит Кастаньеда. «Больше мы понимаем биологические функции UBQLN2 – определенно, как его мутации приводят к АЛЬСУ – лучше способное, мы можем развивать новые методы лечения».