Карцинома Urothelial мочевого пузыря (UCB) является наиболее распространенным раком мочевых путей. Только в США, десяткам тысяч пациентов диагностируют эту болезнь каждый год, которая уносит жизни больше чем 100 000 человек во всем мире ежегодно.Одной причиной, что рак мочевого пузыря так смертелен, является склонность к этим опухолям, чтобы развивать устойчивость к наркотикам, как правило, используемым в качестве пограничных методов лечения, объясняют лидер исследования Мохаммад Хок, D.D.S, доктор философии, адъюнкт-профессор операции на голове отоларингологии и шее, урологии, онкологии и члена Института Рака мочевого пузыря Джонса Хопкинса Гринберга. Недавнее исследование предполагает, что это сопротивление вызвано небольшим бассейном стволовых клеток рака (CSCs) в этих опухолях, который не убит химиотерапиями, ведущие опухоли, чтобы повторно вырасти и распространиться даже после начального успеха лечения.
Хотя устранение этих CSCs очень важно для борьбы с раком мочевого пузыря, Хок добавляет, мало известно о механизмах позади, как опухоли поддерживают свое население стволовой клетки. Чтобы заняться расследованиями, Хок и его команда, включая сотрудников от медицинского Онкологического института Сети Allegheny, исследовали роли различных белков, которые были уже определены как связываемый с уникальными ведущими рак чертами CSC: да – связал protein1 (YAP1) и циклооксигеназа 2 (COX2).
Работая с CSCs от человеческих образцов ткани UCB в чашках Петри, исследователи использовали препарат, известный как celecoxib или генетические методы, чтобы уменьшить сумму COX2, который произвели эти клетки. Их результаты показали, что то, когда выражение COX2 понизилось, сумма SOX2 – белок, который показали другие эксперименты, было основным к способности CSC самовозобновить, мигрировать, и вторгнуться в окружающую ткань – также уменьшенный несколько.
Точно так же запрещение YAP1 с препаратом, известным как verteporfin или с генетическими методами также, привело к скромному уменьшению в SOX2.Однако, когда исследователи подавили производство и COX2 и YAP1 в то же время, выражение SOX2 было существенно запрещено, приведя к серьезному сокращению способности этих клеток превратиться в опухоли. Результаты предлагают, чтобы COX2 и YAP1 работали и независимо и вместе отрегулировать деятельность CSC через SOX2.«Таким образом быть планированием COX2 и YAP1 вместе может быть обязательным для уничтожения CSCs», говорит Хок.
Действительно, используя различную модель, в которой UCB CSCs были привиты в мышей и позволены превратиться в опухоли, исследователи нашли, что запрещение или COX2 или YAP1 с наркотиками увеличило ответ опухолей на gemcitabine и цисплатин, режим химиотерапии комбинации часто раньше рассматривал UCB. Но использование обоих наркотиков запрещения вместе с химиотерапией комбинации привело к еще более драматическому ответу, заставив опухоли животных непрерывно возвратиться во время всего цикла лечения.Дальнейшие эксперименты предположили, что поощрение UCB CSCs сверхвыразить COX2 и YAP1, поскольку образцы опухоли пациентов имеют тенденцию делать, принудило клетки становиться стойкими к наркотикам, которые предназначаются для связанного с раком белка, известного как рецептор эпидермального фактора роста (EGFR). Когда исследователи лечили привитых опухолью мышей препаратом, известным как erlotinib, который предназначается для EGFR, наряду с химиотерапевтическим лечением комбинации и COX2 и ингибиторами YAP1, они сочли самый драматический регресс опухоли всех, даже в агрессивной подкатегории UCB известным как основной тип.
Вместе, Хок говорит, эти результаты предлагают, чтобы COX2 и YAP1 работали индивидуально и вместе отрегулировать CSCs в UCB. Быть планированием оба белка совместно могло помочь улучшить ответ опухолей к стандартным режимам химиотерапии и избежать сопротивления химиотерапии.
«Поскольку наркотиками, которые запрещают эти белки, уже является FDA, одобренная, чтобы рассматривать другие условия», добавляет Хок, «она готовит почву для легкого перехода к клиническим испытаниям».