Недавнее открытие медицинских генетиков проливает новый свет на то, как развивается лицевая и плечевая мышечная дистрофия и как ее лечить. Это разрушительное заболевание, более известное как ЛЛПД, поражает как мужчин, так и женщин.
ЛЛПД обычно является наследственным генетическим заболеванием, но иногда возникает спонтанно в результате новых мутаций у людей, не имеющих семейного анамнеза этого состояния.
"Люди с этим заболеванием испытывают прогрессирующую мышечную слабость, и примерно каждый пятый нуждаются в помощи инвалидной коляски к 40 годам," сказал доктор. Дэниел Дж. Миллер, адъюнкт-профессор педиатрии Вашингтонского университета в отделении генетической медицины. Миллер и его сотрудники по всему миру изучают молекулярные события, ведущие к симптомам ЛЛПД, в надежде разработать методы лечения, которые предотвратят появление симптомов или уменьшат их тяжесть.
В ноя. 11 онлайн-выпуск журнала Nature Genetics, Miller and Dr. Сильвере М. ван дер Маарель из Лейденского университета в Нидерландах вместе с международной группой сообщают о своих последних открытиях о роли эпигенетических модификаций в возникновении болезни. В Сиэтле, доктор. Стивен Тапскотт из Онкологического исследовательского центра Фреда Хатчинсона также внес большой вклад в проект. Он является профессором неврологии Университета штата Вашингтон и научным сотрудником Центра человеческого развития и инвалидности Университета штата Вашингтон.
Эпигенетика относится к механизмам, которые влияют на то, как регулируется геном и как, где и когда действуют гены – и все это без изменения лежащей в основе последовательности ДНК. Гибкость упаковки ДНК – ее упаковка, которую можно затягивать и ослаблять, и ее химические метки – это одна из эпигенетических сил генома. Эта упаковка называется структурой хроматина и является одним из способов, с помощью которого специализированные клетки, такие как клетки наших мышц, позволяют группам генов отключаться или быть доступными для экспрессии.
Пациенты с ЛЛД обычно имеют делецию генетического материала, которая снижает количество копий повторяющейся последовательности ДНК, расположенной на хромосоме 4. Делеция изменяет структуру хроматина в регионе и позволяет неуместно активировать токсичные для мышц гены DUX4 в каждом повторе.
"Большинство генетических мутаций снижают производство белка, или мутировавший ген может производить вредный белок," Миллер сказал. "ЛЛПД необычна, поскольку чаще всего вызывается генетическими делециями, которые парадоксальным образом приводят к продукции DUX4 в неправильной ткани в неподходящее время. "
Ученые ранее показали, что генетические делеции при ЛЛПД каким-то образом вызвали эпигенетическое изменение – изменение одного из механизмов, контролирующих активность гена. Релаксация плотно сплетенной структуры хроматина позволила прочитать запечатанный в противном случае код в гене и продуцировать токсичный DUX4 в скелетных мышцах.
"Наше исследование основано на этой модели и определяет новый механизм, который позволяет этому расслаблению и производству DUX4 происходить. Производство DUX4 в мышечных клетках можно рассматривать как молекулярный переключатель. Мы обнаружили, что переключатель, который включает экспрессию DUX4, может быть активирован по-разному, но механизм разрушения мышц DUX4 остается прежним. Определение различных способов активации переключателя – важный шаг на пути к развитию терапии, поскольку он позволяет нам применять несколько различных стратегий для предотвращения активации переключателя." Миллер сказал.
Пять процентов людей с ЛПД имеют длину массива, превышающую 10 копий (порог релаксации хроматина) рассматриваемой последовательности ДНК, из-за чего кажется, что у них отсутствует генетическая мутация, которая обычно вызывает ЛЛД.
Однако этим необычным людям не хватало подавления считывания кода DUX4 в клетках их скелетных мышц из-за механизма, отличного от числа копий.
"Прорыв в научных открытиях часто достигается путем изучения людей с необычными заболеваниями," Миллер сказал. Исследователи идентифицировали людей без обычного ЛЛПД, вызывающего делецию ДНК, но у которых все еще не было подавления чтения кода DUX4.
Доктор. Раби Тавил из Университета Рочестера поставил этим людям клинический диагноз и установил культуры мышечных клеток из биоптатов. Доктор. Ричард Леммерс, работающий в лаборатории ван дер Маареля, продемонстрировал, что структура хроматина расслаблена, несмотря на нормальное количество повторяющихся единиц на хромосоме 4. С помощью доктора. Майкл Бамшад, профессор педиатрии UW, и д-р. Дебора Никерсон, профессор геномных наук Университета штата Вашингтон, Миллер и его группа секвенировали и проанализировали участки, кодирующие белок в геномах людей с ЛЛПД, вызванные этим необычным механизмом.
Исследователи обнаружили, что у этих людей были причинные мутации в гене структурного поддержания хромосомного домена 1. Мутации в этом гене вызывают снижение уровня белка SMCHD1 и приводят к релаксации структуры хроматина, окружающей ДНК мышечных клеток, что позволяет генерировать токсичный DUX4.
"Открытие, связывающее мутации в гене SMCHD1 с ЛЛД, особенно радует," Миллер сказал: «Потому что нормальная форма SMCHD1 играет установленную роль в подавлении чтения частей кода ДНК. SMCHD1 участвует в подавлении одной из двух Х-хромосом у женщин и в отключении повторяющихся элементов в других частях генома.
Понимание механизма мутаций SMCHD1, вызывающего ЛЛПД, сказал Миллер, предлагает идеи терапевтических стратегий для подавления продукции повреждающего мышцы DUX4 и лечения более распространенных форм ЛЛПД.