Результаты, изданные в Отчетах о Клетке и в связанной работе, опубликованной при Артериосклерозе, Тромбозе, и Сосудистой Биологии (ATVB), могут иметь последствия для понимания повышенного риска тромбоза – тромбы в кровеносных сосудах – у людей с диабетом.Пластинки – клеточные фрагменты, имеющие форму диска в крови что, когда активировано, совокупность, чтобы сформировать комки. Увеличенная активация пластинки может также способствовать воспалительным заболеваниям, таким как ревматоидный артрит и увеличенная смертность от сепсиса. Исследовательская группа нашла, что мыши, испытывающие недостаток в белках, что у использования пластинок, чтобы импортировать глюкозу из обращения есть более низкое количество тромбоцитов и их пластинки, живут более короткими жизнями.
«Мы нашли, что метаболизм глюкозы очень очень важен через весь жизненный цикл пластинок – от производства, к тому, что они делают в теле, к тому, как они очищены от тела», говорит Э. Дэйл Абель, Мэриленд, доктор философии, преподаватель и DEO внутренней медицины в Медицинском колледже УИ Карвера и директоре Братского Заказа Орлиного Научно-исследовательского центра Диабета в UI.Два белка – транспортер глюкозы (ИЗБЫТОК) 1 и GLUT3 – требуется для глюкозы войти в пластинки. Абель и его коллеги изучили генетически спроектированные модели мыши, которые пропускали GLUT1 и GLUT3 или GLUT3 один и наблюдали, как формирование пластинки, функция и разрешение были затронуты.В отсутствие способности усвоить глюкозу, мыши действительно производили пластинки, и митохондрии пластинок усвоили другие вещества вместо глюкозы, чтобы сделать их работу по созданию энергии клеток.
Но у мышей было количество тромбоцитов, которое было ниже, чем нормальный.Исследователи смогли точно определить две причины для низкого количества тромбоцитов у мышей, испытывающих недостаток в GLUT1 и GLUT3: меньше пластинок, производимых, и увеличенное разрешение пластинок.Пластинки созданы клетками в костном мозге, названном megakaryocytes. Исследователи проверили способность megakaryocyte произвести новые пластинки, исчерпав кровь пластинок и наблюдая последующее восстановление, которое было ниже, чем нормальный.
Они также проверили megakaryocytes в культуре, стимулируя их, чтобы создать новые пластинки, и нашли, что поколение новых пластинок было дефектным.«Очевидно, мы показываем, что есть обязать потребность в глюкозе, чтобы отпочковать пластинки от костного мозга», говорит Абель.Кроме того, команда заметила, что молодые пластинки обычно функционировали, даже в отсутствие глюкозы.
Но как они в возрасте, пластинки были очищены от обращения ранее, чем нормальный, потому что они разрушались.«Мы определили новый механизм некроза, которым отсутствие глюкозы приводит к расколу белка, названного calpain, который отмечает их для этого некротического пути», говорит Абель. «Если бы мы рассматривали животных с calpain ингибитором, мы могли бы уменьшить увеличенное разрешение пластинки».
Команда также стремилась определить, могли ли бы пластинки существовать и функционировать, когда метаболизм митохондрий остановлен. Мыши были введены с митохондриальным ядом в дозе, которую может терпеть здоровая мышь. У мышей, несовершенных в GLUT1 и GLUT3, однако, количество тромбоцитов опустилось до нуля в течение приблизительно 30 минут.«Эта работа определила очень важную роль для метаболизма в том, как пластинки оставляют костный мозг, как они входят в обращение, и как они остаются в обращении», говорит Абель. «Это могло даже иметь последствия для того, почему пластинки должны использоваться в определенном периоде времени, когда они пожертвованы в банке крови и плазмы – более новое лучше».
В связанном исследовании в ATVB исследовательская группа показала, что GLUT3 играла преобладающую роль в активации пластинки и что мыши с уменьшенным GLUT3 в пластинках пережили легочную эмболию и заболели менее тяжелым артритом в модели ревматоидного артрита. Абель говорит, что это исследование готовит почву для исследования стратегий, в которых изменение использования глюкозы пластинки могло использоваться в терапевтических целях в условиях, в которых запрещение активации пластинки могло бы быть выгодным.
Работа – часть более широкого, финансируемого Национальными Институтами Здоровья сотрудничества с исследователями в Университете Юты, которая стремится понять механизмы для повышенного риска тромбоза при диабете.«Мы знаем, что при диабете, пластинки используют слишком много глюкозы», говорит Абель. «Это увеличение метаболизма глюкозы действительно коррелирует с гиперактивностью пластинки, которая характеризует много диабетических сосудистых осложнений.
Сокращение способности пластинок использовать глюкозу могло иметь терапевтическую выгоду в контексте диабета».