Согласно исследованию, опубликованному в журнале Cell Stem Cell, ученые Northwestern Medicine обнаружили, как процесс метилирования ДНК регулирует развитие мотонейронов спинного мозга.
По словам Эвангелоса Кискиниса, Ph.D., доцент неврологии отделения нервно-мышечных заболеваний и старший автор исследования.
Моторные нейроны – это узкоспециализированные нейронные клетки, которые соединяют центральную нервную систему с мышцами и перерождаются в боковой амиотрофический склероз (БАС), также известный как болезнь Лу Герига.
"Если вы посмотрите на паттерны метилирования ДНК у пациентов с БАС, они повсюду," сказал Кискинис, который также является профессором физиологии. "Это причина болезни или просто побочный продукт? Наше исследование предоставляет нам платформу для ответа на эти интригующие вопросы."
Исследователи использовали множество передовых технологий, включая секвенирование РНК одной клетки и адаптацию редактирования гена CRISPR-Cas9, ориентированную на метилирование, известную как эпигенетическое редактирование, чтобы создать серию стволовых клеток, в каждой из которых отсутствуют различные ферменты, запускающие ДНК. метилирование.
После анализа стволовых клеток вместе с дифференцирующимися нейронными предшественниками и популяциями двигательных нейронов Альберто Ортега, Ph.D., старший научный сотрудник лаборатории Кискиниса и ведущий автор исследования пришел к выводу, что фермент DNMT3A запускает метилирование ДНК, которое, в свою очередь, подавляет или неожиданно активирует ключевые факторы транскрипции, которые контролируют дифференцировку стволовых клеток в двигательные нейроны спинного мозга.
"Метилирование ДНК определяет потенциал экспрессии генов и, следовательно, идентичность клеток," Кискинис сказал. "По мере того как стволовые клетки переходят от ранних предшественников к коммитированным предшественникам к развитым нейронам, метилирование ДНК позволяет индуцировать или подавлять ключевые факторы транскрипции. В свою очередь, эти факторы транскрипции определяют функцию и специфичность типа клеток."
"Наше исследование хорошо показывает важность эпигенетики в управлении различными этапами развития центральной нервной системы человека путем настройки уровней экспрессии факторов транскрипции," Ортега добавил.
Кроме того, по словам Кискиниса, ученые обнаружили, что нерегулярные паттерны метилирования ДНК могут иметь последующие последствия, связанные с функцией этих нейронов.
"Похоже, что если вы неправильно задаете шаблоны метилирования ДНК, возникает каскад нерегулярной экспрессии генов, который приводит к дефектным клеткам," Кискинис сказал. "Это интригует, потому что люди обычно думают о метилировании в контексте клеточной дифференциации – роль развитых нейронов в значительной степени упускается из виду."
По словам Кискиниса, дальнейшие исследования могут пролить свет на заболевания спинного мозга, поскольку пациенты с БАС имеют нерегулярные паттерны метилирования. Кроме того, у пациентов с БАС наблюдается высокий процент генетических вариантов, связанных с ферментом DMNT3A – еще одно загадочное звено.
"Причинно это или нет, мы не знаем, но мы выясним это позже," Кискинис сказал.