Исследователи из Массачусетской больницы общего профиля (MGH) возглавили большую международную исследовательскую группу, которая выявила генные мутации, связанные с редким врожденным заболеванием, связанным с отсутствием носа и часто сопровождающимся дефектами, затрагивающими глаз и репродуктивную систему. Удивительно, но мутации в том же гене, SMCHD1, ранее были связаны с формой мышечной дистрофии. Результаты описаны в отчете, опубликованном в Nature Genetics.
"Были проведены увлекательные генетические исследования SMCHD1, которые связали этот ген с FSHD2, редкой мышечной дистрофией, включающей взаимодействие нескольких генетических сайтов, но она никогда не была связана с черепно-лицевыми аномалиями," говорит Майкл Тальковски, доктор философии из Центра генетических исследований человека MGH, соавтор статьи о генетике природы. "Наш вывод из статистического анализа всех генов в геноме о том, что SMCHD1 был единственным вероятным местом возникновения причинных вариантов архинии – отсутствия носа – был откровенно шокирующим, поскольку до нашего исследования ни о каких пациентах никогда не сообщалось с обоими состояниями."
Исследование началось с сотрудничества двух ведущих авторов – Харрисона Брэнда, доктора философии, научного сотрудника лаборатории Тальковски, который секвенировал и анализировал геномы пациентов с архинией, и Натали Шоу, доктора медицины, затем с репродуктивным эндокринным отделением MGH, а сейчас в Национальном институте наук о гигиене окружающей среды, который исследовал отсутствие репродуктивного развития у нескольких пациентов с архинией. Они обратились к клиницистам по всему миру, чтобы выявить пациентов с архинией – до этого исследования было зарегистрировано только 80 случаев за последнее столетие – и собрали образцы для генетического секвенирования.
Исследователи MGH провели скрининг геномов 40 человек с архинией и 55 членов семей из 38 семей, выявив редкие однонуклеотидные мутации в гене SMCHD1 у 84 процентов пострадавших. SMCHD1 кодирует белок, который регулирует экспрессию других генов и, как ранее было показано, вносит свой вклад в FSHD2 (фасциоскапуло-плечевая мышечная дистрофия 2), состояние, характеризующееся мышечной слабостью, поражающей лицо, плечи и плечи.
До этого исследования ни у одного человека не было зарегистрировано как аринии, так и ЛЛД2. Но данные двух семей в текущем исследовании показывают, что такие люди действительно существуют. Например, в одной семье ребенок с аринией унаследовал мутацию SMCHD1 от своего отца, у которого не было архинии, но позже были обнаружены симптомы, указывающие на ЛЛПД2.
Это первоначальное открытие гена привело к серии дополнительных экспериментов соавторами, которые пытались понять, как эти мутации SMCHD1 могут вызывать архинию. Исследователи из Университета Дьюка под руководством Эрики Дэвис, доктора философии, соавтора отчета, заблокировали экспрессию гена у рыбок данио, что привело к аномальному лицевому хрящу, уменьшению глаз и структурным аномалиям нейронов, участвующих в развитии репродуктивных органов. Команда под руководством соавтора Дэвида Фитцпатрика, BMBS, из Эдинбургского университета не обнаружила каких-либо эффектов мутаций SMCHD1 у мышей, и Тальковски отмечает, что это может отражать участие нескольких мутаций в архинии – аналогично тому, как мутации SMCHD1 способствуют FSHD2 – и что многие факторы могут изменить то, как проявляются условия. Чтобы изучить этот вопрос, Питер Джонс, доктор философии, и его команда – тогда в Массачусетском университете, а теперь в Университете Невады в Рино – исследовали у пациентов с архинией паттерны метилирования, которые могут подавлять транскрипцию сегмента ДНК – в области геном, о котором известно, что он изменен в FSHD2, показывая, что пациенты с архинией часто имели идентичные изменения метилирования в одной и той же области.
"Среди семей, в которых было несколько членов с мутациями SMCHD1, мы наблюдали некоторых, у кого не было полной архинии, но у них был аномально маленький нос или отсутствовало обоняние, а также одного человека, у которого были симптомы FSHD2, но не было черепно-лицевых аномалий, что указывает на то, что это не простая генетическая модель," говорит Тальковский. "Нам еще предстоит ответить на множество вопросов, в том числе о том, как эти мутации мешают черепно-лицевому и репродуктивному развитию и почему одни и те же мутации могут иметь такие разные эффекты у разных людей. Но наши результаты показывают, что пациенты с архинией могут подвергаться риску и должны быть оценены на предмет возможности развития ЛПД2, и что люди с мутациями SMCHD1 могут подвергаться риску рождения ребенка с архинией."
Тальковски, доцент неврологии Гарвардской медицинской школы, добавляет:, "Люди из 10 стран – клиницисты, исследователи, пациенты и члены семей – помогли нам собрать самую большую группу пациентов с архинией в каждом исследовании, включающую 24 процента из 80 человек, о которых ранее сообщалось, и 21 новый пациент. И наши сотрудники посвятили дополнительный опыт своих лабораторий, чтобы предоставить ряд функциональных исследований для этого большого консорциума. Без их сотрудничества наши выводы были бы невозможны."