Результаты намечены для публикации по своей природе Нейробиология.Исследование АЛЬСА уже определило ядерные транспортные проблемы в наиболее распространенной унаследованной форме нейродегенеративной болезни, вызванной мутациями в гене C9orf72. Просто за меньшинство случаев АЛЬСА можно возложить ответственность на унаследованные мутации; большинство спорадически, думается прибыть из комбинации наследственных факторов и факторов окружающей среды. Результаты предполагают, что стратегия препарата, нацеленная на то, чтобы уменьшать количество пробок, может быть generalizable к спорадическому и по крайней мере некоторым семейным типам АЛЬСА.
Проект начался с расследования белка под названием TDP-43, «подлец» и в АЛЬСЕ и в FTD (frontotemporal деменция), говорит ведущий автор Уилфрид Россолл, доктор философии, ранее в Эмори и теперь доценте нейробиологии в клинике Майо в Джексонвилле.TDP-43 считали «жертвой» транспортных дефектов в форме C9orf72 АЛЬСА, говорит Россолл. TDP-43 обычно находится в ядре. В затронутых АЛЬСОМ нейронах, усеченных формах совокупности TDP-43 в глыбы, которые найдены в цитоплазме.
«Мы показываем, что TDP-43 – также ‘преступник’, в котором он может вызвать транспортные дефекты самостоятельно в большинстве случаев АЛЬСА, и потенциально других нейродегенеративных заболеваниях с патологией TDP-43, таких как деменция frontotemporal», говорит он.Rossoll и его команда хотели выяснить, как совокупности TDP-43 причиняют ущерб нейронам. Однако эти совокупности трудно проанализировать, так как они нерастворимые. Ученые использовали технику, сродни способу, которым банки пытаются помешать грабителям, загружая пакеты краски, готовые разрываться, в стопки наличных денег.
И Чжан, студент по обмену в Эмори из Китая, привил фермент на TDP-43, который хлопает признак на все поблизости в живых клетках. Работая с Ником Сейфридом, доктором философии, доцентом биохимии и невралгии и директора Эмори Интегрированное Ядро Протеомики, Чжан смог изолировать и определить теговые белки.
В нейронах, в которых фрагмент TDP-43 соединял и вызывал у них отвращение, фермент пометил несколько белков привратника, компонентов ядерной поры, которые очень важны для движущейся торговли в и из ядра. Когда глыбы TDP-43 вместе, ядерные белки поры – также.Чинг-Чих (Иэн) Чоу, доктор философии, бывший аспирант Эмори и теперь postdoc в Стэнфорде, являются ведущим автором на этом исследовании.
Он нашел, что сбор в группу изменяет форму ядерной мембраны и ядерных пор, и таким образом разрушает импорт белков в ядро и экспорт РНК из него. Команда Emory/Mayo сочла изменения в ядерной структуре в клетках кожи полученными от пациентов АЛЬСА Чедом Хейлзом, Мэриленд, доктора философии, доцента невралгии – и формы C9orf72 и другие.
Они видели подобные проблемы в нейронах, произведенных от вызванных стволовых клеток пациентов..В посмертной мозговой ткани от пациентов АЛЬСА исследователи могли также видеть глыбы ядерных белков поры.
Значительно, они были видимы в спорадических случаях АЛЬСА, а также тех, которых заставляют мутации в C9orf72 или TDP-43. Это исследование проводилось с Джонатаном Глассом, Мэриленд, преподаватель невралгии и директор Эмори Центр АЛЬСА.«Патология TDP43 замечена приблизительно в 98 процентах случаев АЛЬСА и приблизительно 50 процентах случаев FTD, и наша работа поддерживает теперь принятое заключение, что nucleopore отклонения не ограничены мутациями расширения C9orf72», говорит Стекло. «Подтверждая в пробирке данные в ткани человеческого мозга были очень важны, делая результаты что намного более релевантными».
Он добавляет, что есть все еще вопрос о курице-или-яйце, окружающий скопление TDP-43 и ядерные отклонения поры.Принуждение культурных нейронов произвести склонные к скоплению фрагменты TDP-43 токсично. Но команда Emory/Mayo показала, что препарат, который пресекает некоторые ядерные транспортные маршруты, может притупить токсичные эффекты в культуре.
Препарат, названный KPT-335 или verdinexor и сделанный Терапией Karyopharm, запрещает ядерный экспорт. KPT-335 может дать компенсацию за разрушенный импорт белка, и также может препятствовать тому, чтобы слишком много TDP-43 накопилось вне ядра, говорит Россолл. Наркотики, подобные KPT-335, имеют показанные благоприятные эффекты в моделях животных формы C9orf72 АЛЬСА, и этот класс наркотиков направляется к клиническим исследованиям.
Эта работа была поддержана грантами из Программы Финансирования Катализатора Эмори, Ассоциация АЛЬСА (17-IIP-353), и Национальный Институт Неврологических расстройств и Удара (R01NS091749).