«Мы знали, что часть TDP-43 растет в совокупностях и что есть 50 мутаций в той области, но мы не знали работу по той области, как это идет не так, как надо и почему это соединяется», сказало исследование соответствующий автор Николас Фози, доцент в Отделе Молекулярной Фармакологии, Физиологии и Биотехнологии в Университете Брауна.В целом TDP-43 представляет интересы как компаньонка РНК в клетке, связывая с ним, ведя ее обработку, транспортировку его туда, где это должно пойти и регулирование его, так, чтобы другие белки могли быть выражены правильно. Используя ядерный магнитный резонанс, компьютерные моделирования и микроскопия, Fawzi, аспирант Брауна Александр Кониселла и коллеги в Университете Лихай смогли показать, что при нормальных обстоятельствах, молекулы TDP-43 концентрируются в небольшие капельки, процесс, названный «жидко-жидкое разделение фазы».
Именно в этих капельках они могли обработать и переправить РНК.Центр команды был на конкретной области TDP-43, названного «областью C-терминала», которая, казалось, была крайне важна для концентрации молекул, которая приводит к разделению фазы.«Мы искали функциональную роль для этой части белка», Фози сказал, что «Его работа не может только состоять в том, чтобы не сделать ничего и затем совокупности при болезни».
Наблюдения показали, что взаимодействия и получающаяся концентрация молекул TDP-43 зависят от маленькой части, имеющей форму штопора области C-терминала белка, которую называют спиралью. У той же самой последовательности ДНК, определяющей, что форма штопора была точно сохранена эволюцией у многих позвоночных животных, предлагающих его, есть важная биологическая функция.То, что наблюдали Fawzi и его команды, – то, что, поскольку одна молекула TDP-43 встречает другого, штопоры стабилизируют и удлиняют, способствуя связи между ними.
Наконец, команда показывает в газете, что различные мутации АЛЬСА разрушают этот процесс, или опрокидывая формирование штопоров или их способность удлинить и стабилизироваться.«Мутации в этом [штопор] фотографическое увеличение региона то взаимодействие», сказал Фози.
Результат состоит в том, что разделение концентрации и фазы не происходит. Вместо этого белки могут объединиться более потенциально вредным способом – в совокупностях, замеченных в больных нейронах.Выведывая эту механистическую связь между мутациями, потерей надлежащего поведения разделения фазы белка и как это освобождает молекулы до совокупности, шоу команды, как мутации могли привести к болезни, сказал Фози.«Это могло бы быть одним механизмом, которой причиной мутации АЛЬСА АЛЬС – разрушая нормальную функцию TDP-43», сказал он.
Бумага далее подчеркивает безотлагательность всеобъемлющего вопроса в АЛЬСЕ. Только приблизительно 10 процентов случаев АЛЬСА прослеживаемы к генетической причине. Остается неясным, что, оказывается, разрушает TDP-43 во многих случаях, когда известная мутация не причина.Но теперь ученые имеют новый новый набор данных и объяснение того, как TDP-43, кажется, работает и что может заставить его потерпеть неудачу.
Это также важно, Фози отметил, потому что TDP-43 вовлечен в другие дегенеративные нервные болезни также.«Данный недавние свидетельские показания, которые TDP-43 также накапливает при болезни Альцгеймера, понимая роль TDP-43, тем более срочные», сказал он.