Новое исследование Калифорнийского университета в Дэвисе и Университета штата Вашингтон показывает, что ПХБ или полихлорированные дифенилы запускают клеточную цепочку событий, которая приводит к переизбытку дендритов ?? нитевидные выступы, которые проводят электрохимические сигналы между нейронами ?? и нарушает нормальные паттерны нейронных связей в головном мозге.
"Рост и ветвление дендритов на ранней стадии развития – это хорошо организованный процесс, и присутствие определенных печатных плат сбивает с толку проводника этого процесса," сказала Памела Лейн, нейробиолог развития и профессор молекулярной биологии в Школе ветеринарной медицины Калифорнийского университета в Дэвисе. "Нарушение нейронной связи – общая черта ряда состояний, включая расстройства аутистического спектра."
Результаты, опубликованные сегодня в двух связанных исследованиях в журнале Environmental Health Perspectives, подчеркивают уязвимость развивающегося мозга к воздействиям окружающей среды и демонстрируют, как ПХД могут увеличить риск аутизма.
"Мы не думаем, что воздействие ПХД вызывает аутизм," Лейн сказал, "но это может увеличить вероятность аутизма у детей, чей генетический состав уже ставит под угрозу процессы, посредством которых нейроны формируют связи."
Старшими авторами исследований были Лейн и Исаак Песса, заведующие кафедрой молекулярных биологических наук в Школе ветеринарной медицины и директор Центра гигиены окружающей среды у детей Калифорнийского университета в Дэвисе. Оба являются исследователями из института MIND при Калифорнийском университете в Дэвисе, который занимается поиском ответов на вопросы аутизма и других расстройств нервного развития. Ведущим автором был Гэри Уэйман из программы нейробиологии Университета штата Вашингтон, который первым описал молекулярный путь, который контролирует передачу сигналов кальция в мозгу, которая направляет нормальный рост дендритов.
Уэйман обнаружил, что ключевые клеточные игроки, называемые киназами кальция и кальмодулина, активируются повышенным уровнем кальция. Затем активированная кальмодулинкиназа включает белок, известный как CREB, который регулирует гены, вырабатывающие Wnt2, мощную молекулу и окончательный арбитр того, растут ли дендриты и как. Wnt2 направляет структурные белки для создания каркаса, который поддерживает рост и ветвление дендритов.
"Упорядоченная хореография пути кальмодулинкиназы к Wnt2 переводит нормальное повышение уровня кальция в нормальный уровень производства дендритов," сказал Уэйман. "Связь миллиардов нейронов зависит от здоровья этого клеточного процесса и имеет решающее значение для правильного развития практически всех сложных форм поведения, обучения, воспоминаний и языка."
Для текущих исследований команда намеревалась определить, был ли этот путь изменен воздействием ПХБ, сосредоточив внимание на нейронах гиппокампа? область мозга, связанная с обучением и памятью и, как известно, страдает нарушением связи при многих расстройствах нервного развития.
Ученые также сосредоточились на эффектах недостаточно изученного подмножества ПХБ, известных как недиоксиноподобные ПХБ, которые, как было показано, повышают уровень кальция в нейронах. Как недиоксиноподобные ПХД, так и более знакомая диоксиноподобная подгруппа широко использовались в электрическом оборудовании в 1950-х и 1960-х годах. Запрещенные в 1970-х годах из-за способности диоксиноподобных ПХБ вызывать рак, все ПХД являются стабильными соединениями, которые сегодня сохраняются во всей окружающей среде.
В одном из текущих исследований Калифорнийского университета в Дэвисе изучали рост дендритов у крысят, рожденных от матерей, подвергшихся воздействию ПХБ, и выкормленных ими. В другом исследовании было проанализировано, как ПХБ влияют на нейроны крыс в культурах клеток на стадиях развития, аналогичных таковым в третьем триместре беременности у людей. В обоих исследованиях уровни воздействия ПХБ были аналогичны уровням, обнаруженным в рационе человека и в тканях человека, включая плаценту и грудное молоко.
Оценка мозга крыс, подвергшихся воздействию ПХБ в раннем возрасте, показала значительное перепроизводство дендритов. Клеточные исследования показали, что ПХБ запускают кальциевый путь, который привел к аберрантной архитектуре мозга, и что производство дендритов было нормальным, когда этот клеточный путь был заблокирован.
"Мы первыми показали, что недиоксиноподобные ПХБ изменяют то, как развивающийся мозг подключается к связям, перехватывая путь передачи сигналов кальция и значительно увеличивая рост дендритов," сказал Лейн.
Эксперименты также помогли впервые идентифицировать специфический триггер этой клеточной цепи событий, как кальциевый канал рианодинового рецептора (RyR). Песса, признанный лидер в области дисфункции кальциевых каналов и развития нервной системы, ранее показал, что RyR избирательно активируется недиоксиноподобными ПХБ. Новые исследования доказывают, что RyR является необходимым компонентом пути, контролирующего рост дендритов.
"Эти же кальциевые пути участвуют в некоторых формах аутизма, и, хотя воздействие окружающей среды само по себе не вызывает аутизм, эти новые результаты предоставляют убедительные доказательства того, что полихлорированные бифенилы могут увеличить риск аутизма у генетически предрасположенных детей," сказал Песса. "Понимание фундаментальных механизмов, с помощью которых ПХД изменяют нейронные сети, создает основу для исследований загрязнителей окружающей среды, структурно связанных с ПХД, включая антипирены, и их рисков для восприимчивых групп населения."