Исследовательская группа, во главе с доктором Пэнди, обнаружила, что белок под названием Pur-альфа – компонент гранул напряжения в клетках. Гранулы напряжения – встроенный механизм, чтобы защитить клетки от эффектов внешних стимулов/напряжения. Они формируются быстро, когда клетки выставлены напряженным условиям и демонтируют, когда напряжение заканчивается. Исследователи нашли, что Pur-альфа-белок важен для формирования гранул напряжения, подтвержденных наблюдением, что истощение Pur-альфы ослабляет способность клеток сформировать их.
Эта встроенная защита поставилась под угрозу в пациентах АЛЬСА, потому что вызывающие болезнь мутации в генном белке FUS заставляют ее становиться mislocalized к телу клетки, а не ядра, где она соединяется в гранулы напряжения. Гранулы напряжения тогда останавливаются, заманивая Pur-альфу в ловушку внутри и неспособный функционировать. Команда также нашла, что поставка внешнего Pur-альфа-белка помогает в подавлении вырождения мотонейрона, связанного с FUS-переносом вызывающих АЛЬС мутаций, способствуя остановленному товарообороту гранулы напряжения.
Исследование предполагает, что Pur-альфа могла служить новой терапевтической целью развития лечения пациентов АЛЬСА.«Мы стремимся определить, можем ли мы смягчить токсичность FUS клеткой водопроницаемый Pur-альфа-пептид в мотонейронах, полученных из вызванных плюрипотентных стволовых клеток, несущих мутации FUS», сказал Удай Пэнди, доктор философии, который является Отделом доцента Педиатрии, Невралгии и Человеческой Генетики в Медицинском центре Питтсбургского университета. «Кроме того, Мы пытаемся определить, какой биологический путь (пути) отрегулированы Pur-альфа-белком и как вызывающие болезнь мутации в FUS тревожат их».«Наши данные предоставляют новую механистическую подробную информацию FUS-связанного АЛЬСА, и идентифицирует Pur-альфу как потенциальную терапевтическую цель, которая могла помочь в смягчении нейронного некроза клеток», отмечает здоровье LSU Новоорлеанский аспирант Дж. Гэвин Дэйгл. «Наши результаты далее предполагают, что дефектный метаболизм РНК сильно способствует патогенезу АЛЬСА и нейродегенерации.
Кроме того, я счастлив видеть, как эти открытия могли пролить свет на основные биологические пути, связывающие несколько семейных форм АЛЬСА».По данным Национальных Институтов Здоровья, АЛЬС – быстро прогрессирующая, неизменно смертельная неврологическая болезнь, которая нападает на нервные клетки (нейроны), ответственные за управление произвольно сокращающимися мышцами (действие мышц, которым мы в состоянии управлять, такие как те в руках, ногах и лице). Болезнь принадлежит группе беспорядков, известных как болезни мотонейрона, которые характеризуются постепенным вырождением и смертью мотонейронов. Больше чем у 12 000 человек в США есть определенный диагноз АЛЬСА, для распространенности 3,9 случаев на 100 000 человек в американском населении в целом, согласно отчету о данных из Национального Реестра АЛЬСА.
АЛЬС – одна из наиболее распространенных нейромускульных болезней во всем мире, и люди всех гонок и этнических фонов затронуты. АЛЬС более распространен среди белых мужчин, нелатиноамериканцев и людей в возрасте 60-69 лет, но молодежь и пожилые люди также могут заболеть болезнью. Мужчины затронуты чаще, чем женщины. В 90 – 95% всех случаев АЛЬСА болезнь появляется, по-видимому, наугад без явно связанных факторов риска.
У людей с этой спорадической формой болезни нет семейной истории АЛЬСА, и их члены семьи не считаются в повышенном риске для развития его. Приблизительно 5 – 10% всех случаев АЛЬСА унаследованы. Семейная форма АЛЬСА обычно следует из образца наследования, которое требует, чтобы только один родитель нес ген, ответственный за болезнь.
Мутации больше чем в дюжине генов, как находили, вызвали семейный АЛЬС.Ученые из Университета Томаса Джефферсона в Филадельфии, Восточной Медицинской школы Вирджинии, Норфолк, Вирджиния, и Объединенного университета медицинских наук, Молитвенного дома, Мэриленд также участвовал в исследовании.
«Я хотел бы признать Картика Кришнэмерти в Университете Томаса Джефферсона, co-first автора на этой статье», завершает Дэйгл. «Его вклады в это исследование были крайне важны для этой истории».