Команда под руководством старшего автора Морриса Дж. Бирнбаум, доктор медицинских наук, профессор медицины Уилларда и Рода Уэр из Института диабета, ожирения и метаболизма Медицинской школы Перельмана Университета Пенсильвании, обнаружил, что метформин действует иначе, чем считалось ранее. Их исследования на мышах показали, что метформин подавляет способность гормона печени глюкагона генерировать важную сигнальную молекулу, указывая на новые мишени для лекарств. Результаты были опубликованы в Интернете на этой неделе в журнале Nature.
В течение пятидесяти лет одним из немногих классов терапевтических средств, эффективных для снижения сверхактивного производства глюкозы, связанного с диабетом, были бигуаниды, в том числе метформин, наиболее часто назначаемый препарат для лечения диабета 2 типа. Неспособность инсулина контролировать выработку глюкозы в печени является основным фактором высокого уровня сахара в крови при диабете 2 типа и других заболеваниях, связанных с инсулинорезистентностью.
"В целом, метформин снижает уровень глюкозы в крови за счет уменьшения выработки глюкозы печенью," говорит Бирнбаум. "Но мы на самом деле не знали, как препарат добился этого."
Не совсем понятно
Несмотря на успех метформина, механизм его действия оставался недостаточно изученным. Около десяти лет назад исследователи предположили, что метформин снижает синтез глюкозы, активируя фермент AMPK. Но это понимание было поставлено под сомнение генетическими экспериментами 2010 года, проведенными участниками настоящего исследования Nature. Соавторы Марк Форец и Бенуа Виолле из Inserm, CNRS и Université Paris Descartes, Париж, обнаружили, что печень мышей без AMPK все еще реагирует на метформин, что указывает на то, что уровни глюкозы в крови контролируются вне пути AMPK.
Еще раз взглянув на то, как обычно регулируется глюкоза, команда знала, что, когда нет приема пищи и уровень глюкозы снижается, глюкагон секретируется поджелудочной железой, чтобы подать сигнал печени о выработке глюкозы. Затем они спросили, действует ли метформин, останавливая каскад глюкагона.
Исследование Nature описывает новый механизм, с помощью которого метформин противодействует действию глюкагона, тем самым снижая уровень глюкозы натощак. Команда показала, что метформин приводит к накоплению АМФ у мышей, который ингибирует фермент под названием аденилатциклаза, тем самым снижая уровни активности циклического АМФ и протеинкиназы, в конечном итоге блокируя глюкагон-зависимый выход глюкозы из клеток печени.
Основываясь на этом новом понимании действия метформина, Бирнбаум и его коллеги предполагают, что аденилатциклаза может быть новой лекарственной мишенью, имитируя способ, которым она ингибируется метформином. Эта стратегия позволит обойти влияние метформина на митохондрии клетки для выработки энергии и позволит избежать побочных эффектов, с которыми сталкиваются многие люди, принимающие метформин, возможно, даже сработает для пациентов, устойчивых к метформину.