«Есть много генов, связанных с двигательной функцией, которая может быть вовлечена в атаксию, когда видоизменено», говорит Мишель Бодри, нейробиолог в Западном Университете Медицинских наук. «Не только имеют, мы определили другого, но и мы также усовершенствовали наше понимание calpain ферментов, которое важно, потому что несколько компаний говорили об использовании calpain ингибиторы, чтобы лечить нейродегенеративные заболевания».Calpain – фермент, связанный с изучением, памятью и нейродегенерацией в мозгу, но это прибывает в две главных формы – calpain-1 и calpain-2. «Никто не мог сделать много успехов при выяснении, что делала каждая форма calpain, потому что большинство фармакологических исследований использовало молекулы, которые запрещают оба типа сразу,» говорит Бодри. Но приблизительно восемь лет назад, команда Бодри получила линию мышей, генетически спроектированных, чтобы недоставать только calpain-1, чтобы исследовать различия.
Исследования мыши Бодри привлекли внимание Генри Худена, невропатолога в Университетском колледже Лондона, который возглавлял команду, расследующую атаксию. «Приблизительно два года назад мы отождествили две семьи с мутациями CAPN1 с атаксией и мышечной недостаточностью», объясняет Худен. Как только исследователи решили, что мутация затронула функцию calpain-1, они искали работу Бодри над calpain-1 мышами нокаута. «Вместе, мы начали исследовать функцию этого гена», говорит Худен.
Текущее исследование включает четыре семьи с участниками, которые имеют мутации CAPN1 и показывают признаки атаксии.Команда Бодри начала проверять, была ли у мышей нокаута атаксия, отслеживая их баланс, когда помещено во вращающийся прут. «Мы никогда не смотрели на мозжечок у наших мышей прежде», говорит Бодри. «Но конечно же, мы нашли, что у них была умеренная мозжечковая атаксия».Исследователи продемонстрировали, что в течение первой недели после рождения, у мышей, недостающих calpain-1, был намного более высокий уровень нейронной смерти в их мозжечке, по сравнению с нормальными мышами, и многие их синапсы не назрели.«Calpain-1 нейропротекторный», объясняет Бодри. «Когда мозг назревает, избыточные нейроны, как предполагается, сокращены – но calpain-1 препятствует тому, чтобы тот процесс вышел из-под контроля».
Команда далее решила, что calpain-1 обычно работает, ухудшая фермент под названием PHLPP1, фосфатаза белка, вовлеченная в апоптоз. Впрыскивание другого комплекса, вовлеченного в путь в течение первой послеродовой недели, заставило новорожденных мышей с мутациями CAPN1 обычно развиваться.
Фармакологически, попытки использовать calpain ингибиторы в клинике могут не работать, потому что они не различают между calpain-1 и calpain-2, говорит Бодри: «Если Вы хотите попытаться обратиться к нейродегенерации, Вы должны использовать calpain-2 ингибитор». Бодри в настоящее время работает с командой, чтобы развивать calpain-2 ингибиторы как нейропротекторные наркотики под защитой новой компании под названием NeurAegis.