«Наше нахождение, которое разделило патологические механизмы, способствует этим трем условиям, определяет потенциальные молекулярные цели рассмотрения или даже предотвратить их развитие», говорит Александр Марнерос, Мэриленд, доктор философии, Кожного Научно-исследовательского центра Биологии MGH, автора работы, опубликованной в Молекулярной Медицине EMBO. «Идентификация нисходящих механизмов, которыми VEGF-A влияет на развитие этих болезней, может привести к новым методам лечения, которые не имеют отрицательных эффектов блокирования самого VEGF-A».Главная причина потери видения в людях 50 старше установленного возраста, AMD включает расстройство относящегося к сетчатке глаза эпителия пигмента – слой клеток в основе светочувствительной сетчатки в глазу.
Наиболее распространенный тип AMD, сухой AMD, приводит к утончению тканей в пятне – центральной части сетчатки – и смещении маленьких депозитов под сетчаткой. Менее общая влажная AMD включает неправильное быстрое увеличение кровеносных сосудов ниже сетчатки, которая может пропустить и повредить ощущающие свет клетки сетчатки. Обе формы лидерства AMD к размыванию и потенциально потеря центрального поля зрения, но влажная AMD обычно прогрессирует намного более быстро.
Уровни VEGF-A, как известно, подняты в глазах людей с влажной AMD, и ингибиторы VEGF-A могут быть предписаны, чтобы замедлить прогрессию условия. Но долгосрочное лечение становится менее эффективным и может на самом деле повредить сетчатку, вероятно запретив благоприятное воздействие VEGF-A. Не было также известно, вызвал ли поднятый VEGF-A непосредственно или форму AMD или если это был эффект других стареющих патологий.
Несколько общих возрастных расстройств зрения были связаны с гипоксией – уменьшенной кислородной поставкой – и с окислительным напряжением из-за производства форм кислорода, которые реагируют с другими молекулами. Так как VEGF-A, как известно, вызывает производство этих реактивных кислородных разновидностей, Marneros выдвинул гипотезу, что это может играть существенную роль в цикле, в котором гипоксия и окислительное напряжение вызывают выражение VEGF-A, которое стимулирует дальнейшее окислительное напряжение, приводящее к этим патологическим состояниям.Используя модель мыши, в которой VEGF-A выражен по поводу два – три раза нормального уровня, подобного тому, что замечено в стареющих людях, Marneros сначала нашел, что этот уровень увеличенного выражения VEGF-A в сетчатке действительно приводил к видам повреждения, замеченного и во влажной и в сухой AMD.
Открытие удивления состояло в том, что VEGF-A был также выражен в линзе, у которой нет сосудистой системы, и что ее сверхвыражение в модели мыши увеличило маркеры окислительного напряжения в линзе и ускорило формирование потоков.Так как повреждение ткани, произведенное окислительным напряжением, включает активацию воспалительных процессов комплексом белка, названным NRLP3 inflammasome, Marneros исследовал свою роль в VEGF-вызванных стареющих патологиях глаза. Его эксперименты показали, что чрезмерно быстрый рост кровеносного сосуда во влажной AMD продвинут NRLP3 inflammasome-установленная активация подстрекательского фактора IL-1β и может быть предотвращен, запретив определенные компоненты NRLP3 inflammasome.IL-1β активация, как также находили, была привлечена в «сухую AMD как» относящееся к сетчатке глаза повреждение, замеченное в модели мыши, даже в областях без сосудистого чрезмерно быстрого роста.
Но в напряжениях мышей и со сверхвыражением VEGF-A и с деактивацией определенных генов, важных для NRLP3 inflammasome, не появилось характерное относящееся к сетчатке глаза вырождение. Сверхвыражение IL-1β был также замечен в линзах мышей с VEGF-вызванными потоками. Инактивирование компонентов NRLP3 inflammasome запретило формирование неправильных VEGF-вызванных потоков и также замедлило нормальное развитие потоков у неизменных стареющих мышей.«Наши результаты указывают, что быть планированием компоненты NRLP3 inflammasome может быть стратегией и предотвращения и запрещения этих распространенных заболеваний глаза, не теряя благоприятное воздействие VEGF-A», говорит Марнерос, который является доцентом Дерматологии в Медицинской школе Гарварда.
«Эти результаты служат преклинической основой для будущих клинических исследований, которые могли определить ли терапевтическое планирование NLRP3 inflammasome или IL-1β мог запретить проявление возрастных катаракт или AMD в пациентах». Исследование было поддержано Национальным Глазным R01-EY019297 гранта Института и Фондом BrightFocus.