Незадолго до того, как Ван получил то требование, он опубликовал работу по своей природе Медицина (2016), в котором он и его коллеги показали, что признаки АЛЬСА у мышей могли быть полностью полностью изменены вливанием пептида маленькой молекулы, PM1. Ван показал, что PM1, ингибитор видоизмененного, дисфункционального белка, связывающий белок ДНК СМОЛЫ 43 (TDP-43), мог облегчить митохондриальную дисфункцию и нейронную потерю, и мог значительно улучшить моторную и познавательную функцию у мышей, которым ранее ослабляют.
Ван обеспокоен тем, что PM1 не жизнеспособный препарат в людях и что он еще не может предоставить руку обеспокоенному отцу. Однако он уверен, что есть другие безопасные и эффективные наркотики, которые могли подражать действиям PM1.
Он просто должен найти один, второпях.Команда Вана опубликовала исследование в выпуске в январе 2017 Молекулярной Терапии, которая рассматривается как подтверждение уместности этого нейротоксического пути, согласно сопровождающей передовой статье Элоиз Худри, доктора философии, Единицы Исследования болезни Альцгеймера в Медицинской школе Гарварда. Данная статья также подтверждает запрещение TDP-43 как жизнеспособную терапевтическую возможность для трактовки неврологических беспорядков, включая болезнь Альцгеймера.В настоящее время большинство ученых не видит связи между АЛЬСОМ и болезнью Альцгеймера, frontotemporal деменция (FTD) или другие формы деменции.
Медицинское сообщество приписывало в течение многих десятилетий признаки некоторых из этих беспорядков к накоплению крахмалистой мемориальной доски в мозгу. В газете Медицины Природы Ван и его коллеги описали накопление TDP-43 в нейронных митохондриях мышей с АЛЬСОМ и FTD. Мутации, связанные с обеими болезнями, как находили, были связаны с локализацией TDP-43 в митохондриях. Это решающее открытие указывает на частую причину обеих неврологических болезней, таких как деменция и болезни мотонейрона, такие как болезнь Паркинсона и АЛЬС.
Команда Вана нашла, что дикий тип (WT) и мутант, которого TDP-43 предпочтительно связывают с расшифрованными митохондриями РНК посыльного, которые кодируют дыхательный комплекс I подъединиц ND3 и ND6, ослабьте их выражение и вызовите комплекс I разборок. Они тогда обнаружили, что подавление митохондриальной локализации TDP-43 отменяет WT и мутанта TDP-43-induced митохондриальная дисфункция и нейронная потеря, и улучшает фенотипы трансгенного мутанта мыши TDP-43. Исследования Вана связывают токсичность TDP-43 непосредственно с митохондриальной биоэнергетикой и предполагают, что планирование TDP-43 может обеспечить многообещающий терапевтический подход в лечении этих по-видимому разрозненных болезней.«Результат удивил всех в моей лаборатории», сказал Ван. «Даже мыши с тяжелым моторным и когнитивным нарушением показали быстрое улучшение симптомов болезни после вливания пептида, PM1.
Ранее сумасшедшие мыши смогли изучить лабиринты снова, и те с серьезным моторным нарушением скоро смогли идти обычно. Это, казалось, было удивительно. Мы были ошеломлены».
Чтобы быстро найти препарат, который может безопасно воспроизвести эффекты PM1, Ван и его коллеги исследуют библиотеку Управления по контролю за продуктами и лекарствами 700 одобренных лекарств от редких болезней. Команда развивала испытание, которое быстро показывает эффекты этих наркотиков на накоплении TDP-43. Как только кандидат опознан, путь к клинике будет значительно оптимизирован, потому что наркотики уже – одобренная FDA.
«Это будет намного быстрее и менее дорогим, чем создание нового препарата, тестирование его, получение одобрения FDA и поставление на рынок его», сказал Ван. «Мы знаем, что могли потенциально помочь миллионам людей, если мы могли бы найти препарат, который безопасно и эффективно уничтожает TDP-43. Наш самый рентабельный и эффективный способ сделать это быстро должно полностью исследовать библиотеку FDA».Работа Вана привлекла внимание Alzheimer’s Drug Discovery Foundation (ADDF).
Он недавно получил большой грант из в поддержку проекта требования ADDF «Митохондриальный TDP-43 как Новая Терапевтическая Цель FTD». Ван и его коллеги стремятся превратить их открытия в методы лечения.Ван начал развивать маленькие белки, которые препятствуют тому, чтобы TDP-43 достиг митохондрий в человеческих нервных клетках, и имеет находящееся на рассмотрении патентной заявки для терапевтической молекулы, используемой в исследовании.Нет никакого лечения, в настоящее время доступного для АЛЬСА или FTD.
Средняя продолжительность жизни для людей, недавно диагностированных АЛЬС, является всего тремя годами, по данным Ассоциации АЛЬСА.