В культурах лаборатории человека и дрожжевых клеток, ученые остановили вредный сбор в группу белков FUS, выставив их фосфорилированию, процессу, который вносит точные изменения в стандартные блоки аминокислоты белков, увеличивая их отрицательный электрический заряд. Исследование показывает, что увеличение, ответственное причины белки, чтобы отразить, когда они обычно могли бы соединяться.Результаты могли в конечном счете иметь положительные последствия для отношения к АЛЬСУ – болезни обычно вызываемого Лу Герига – и деменции.«Никто не показал, что Вы можете использовать обвинение и фосфорилирование как способ получить обвинение, разрушить эти совокупности белка, СВЯЗАННЫЕ С АЛЬСОМ», сказал co-corresponding автор Николас Фози, доцент в Отделе Молекулярной Фармакологии, Физиологии и Биотехнологии в Университете Брауна.
Фосфорилирование происходит в клетках всюду по телу по различным причинам. Клетки выполняют его на белках FUS как часть последовательности событий, связанных с повреждением ДНК.
В новом исследовании исследователи исследовали и естественное фосфорилирование и искусственное фосфорилирование, заменив определенные аминокислоты в белках FUS.Исследование, проводимое командой исследователей в Брауне, Университете Uniformed Services, Университете Джонса Хопкинса, Университете Лихай и Национальных Институтах Здоровья, появляется в Журнале EMBO.Шаги исследованияПроект начался в лаборатории Фози в Брауне, где он изучал структуру и биофизику FUS и подобных белков, тесно связанных с нейродегенеративными заболеваниями.
Он и автор co-лидерства Вероника Райан, аспирант нейробиологии Брауна, хотели исследовать, как и затронет ли фосфорилирование способ, которым белки FUS могут нанести удар вместе, который подрывает здоровье нейронов.Первая задача состояла в том, чтобы определить несколько определенных мест аминокислоты в регионе использование FUS, чтобы связать с другими белками, где естественная киназа белка иждивенца ДНК фермента (ДНК-PK) вызывает фосфорилирование.Их сотрудники в Университете Uniformed Services, включая автора co-лидерства Закари Монахана и co-corresponding автора Франка Шюмэкера, продолжали работу, подтверждая их и больше мест фосфорилирования в FUS, полученном из клеток человека.Больше чем с дюжиной определенных мест команды тогда намереваются подражать работе ДНК-PK в культурах живой клетки.
Монахан и команда Шюмэкера спроектировали человеческий FUS в пивные дрожжи и также осуществили мимикрию фосфорилирования в культуре клеток человека.То, что они наблюдали в обеих культурах, – то, что, увеличивая степень фосфорилирования – со всего двух мест полностью до 12 – они могли пропорционально уменьшить склонность белка соединиться в глыбы.В дрожжевых клетках они показали, что эффективнее предотвратили полное скопление – добавив больше мест, подражающих фосфорилированию – более сильно, колонии клеток вырастут.
То открытие продемонстрировало, что сбор в группу FUS токсичен к клеткам.Райан, Абигейл Джанке и коллеги в Брауне показали, как фосфорилирование разрушает контакты между молекулами FUS.
Между тем вычислительное моделирование эффекта фосфорилирования в структуре белка, во главе с соавтором Жеетеном Митталом в Lehigh, показало, что изменение в электрическом заряде – то, что привело к различию в вероятности белков соединения.Терапевтический горизонтФози признал, что подход, ученые, используемые в лаборатории, еще не составят практическую терапию для нейродегенеративных заболеваний, но он сказал демонстрацию, что фосфорилирование может использоваться, чтобы разрушить скопление белка, должен заставить работу производить лечение.«Нет никакой терапии или лечения для АЛЬСА и frontotemporal деменции», сказал Фози. «В чем мы нуждаемся, новые гипотезы и новые углы».
Fawzi выдвинул гипотезу, что, потому что фосфорилирование – естественный процесс клеток, ключ может находить, что «выключатель» включает его при необходимости. Он также отметил, что многим фармацевтическим компаниям посвятили очень активные исследовательские группы использованию phosphorylating ферментов, известных как киназы как ДНК-PK.
Будущая терапия, он сказал, должна будет быть предназначена – локализованный в мозгу в случае frontotemporal деменции или сосредоточилась на мотонейронах в случае АЛЬСА. Phosphorylating FUS в теле более широко мог быть вредным, учитывая, что у этого, как предполагают, есть важные роли в помощи клеткам обработать РНК и может иметь роль в восстанавливающей ДНК.
На данный момент сотрудничество сосредоточено на тестировании фосфорилирования определенно в модели нейродегенеративного заболевания, а не в клетках в целом, сказал Фози.